Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт. в Ярославле
Инструкция по применению Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
Способ применения Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
Внутрь, независимо от приема пищи.
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность лечения:
- 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
- 2 недели после большой операции на коленном суставе.
Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь.
Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.
В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.
Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
При назначении ривароксабана пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 80-50 мл/мин и клиренс креатинина
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина
Перевод пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®
При переводе пациента с АВК на Ксарелто® значение показателя МНО будет ложно повышаться после приема Ксарелто®. В связи с этим показатель МНО нельзя использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто®.
Перевод пациентов с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе пациентов с Ксарелто® на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто® может способствовать повышению показателя МНО.
При переводе пациента с Ксарелто® на АВК, оба препарата следует назначать одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет значения ≥2,0. В первые два дня переходного периода следует использовать стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто® и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа (после предыдущей, но до приема следующей дозы Ксарелто®). После отмены Ксарелто® определение МНО с достаточной степенью надежности возможно через 24 часа после приема последней дозы препарата.
Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® прием Ксарелто® следует начать за 0-2 часа до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (напр. НМГ) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (напр. внутривенного нефракционированного гепарина).
Перевод пациентов с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Прекратить прием Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы Ксарелто®.
Показания к применению Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| ривароксабан микронизированный | 10 мг |
| вспомогательные вещества: МКЦ — 40 мг; кроскармеллоза натрия — 3 мг; гипромеллоза 5сР — 3 мг; лактозы моногидрат — 27,9 мг; магния стеарат — 0,6 мг; натрия лаурил сульфат — 0,5 мг | |
| оболочка пленочная: краситель железа оксид красный — 0,015 мг; гипромеллоза 15сР — 1,5 мг; макрогол 3350 — 0,5 мг; титана диоксид — 0,485 мг |
Противопоказания к применению Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
- повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
- клинически значимые активные кровотечения (например внутричерепные, желудочно-кишечные);
- повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения (например имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или большие аномалии строения сосудов головного или спинного мозга;
- сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран), за исключением тех случаев, когда пациент переводится с терапии или на терапию препаратом Ксарелто® или же когда НФГ назначается в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера;
- заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью;
- пациенты, которым показано оперативное вмешательство по поводу перелома бедренной кости (применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях у данной категории пациентов);
- пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин) — отсутствуют клинические данные;
- наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза;
- беременность;
- период лактации (период грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
- лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
- лечение пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина <50–30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие уровень ривароксабана в плазме крови;
- лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30–15 мл/мин), Следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования;
- пациенты, получающие системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например кетоконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, оказывает меньшее влияние на выведение ривароксабана и может применяться совместно с ривароксабаном (см. «Взаимодействие»);
- пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ. После начала лечения такие пациенты должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или АД, для которого нет объяснения, является основанием для поиска места кровотечения;
- пациенты, получающие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства);
- пациенты с риском обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения).
Побочные действия
Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях IIIфазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическуюоперацию на нижних конечностях (тотальное эндопротезированиеколенного или тазобедренного сустава) и 3997 пациентов,госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечениеКсарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трехисследованиях III фазы лечения ВТЭ, включавших 4556 пациентов,принимавших либо 15 мг Ксарелто® два раза в день ежедневно втечение 3 недель, с последующим приемом 20 мг препарата один раз вдень, либо 20 мг один раз в день с продолжительностью лечения до 21месяца.
Кроме того, в ходе двух исследований III фазы, включавших 7750пациентов, были получены данные по безопасности примененияпрепарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанногопроисхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто® напротяжении периода до 41 месяца, а также 10225 пациентов с ОКС,получивших по крайней мере одну дозу 2,5 мг (два раза в день) или 5мг (два раза в день) Ксарелто® в дополнение к терапииацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой склопидогрелом или тиклопидином, длительность лечения до 31месяца.
Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® можетсопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотеченияиз любых органов и тканей, которое может приводить кпостгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений можетувеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальнойгипертензией и/или при совместном применении с препаратами,влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и степень тяжести(включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости отлокализации, степени тяжести или продолжительности кровотеченияи/или анемии.
Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью,бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а такжеувеличением конечности в объеме или шоком, не объяснимыми другимипричинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивалисьсимптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При приеме Ксарелто® сообщалось об известных осложнениях,вторичных к тяжелому кровотечению, таких как синдроммежфасциального пространства и почечная недостаточность. Поэтомупри оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следуетрассматривать возможность кровоизлияния.
Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций,зарегистрированных для Ксарелто®, приведены ниже. В группах,разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены впорядке уменьшения их тяжести. В зависимости от частотывозникновения были выделены очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100и
Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения упациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы -Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры);Нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержаниетромбоцитов).
Нарушения со стороны сердца - Нечасто: тахикардия.
Нарушения со стороны органа зрения - Часто: кровоизлияние в глаз(включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Нарушения со стороны пищеварительной системы - Часто:кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включаяректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечноготракта, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота; Нечасто: сухостьво рту.
Нарушения со стороны печени - Нечасто: нарушение функции печени;Редко: желтуха.
Системные нарушения и реакции в месте введения препарата -Часто: лихорадка, периферические отеки, снижение общей мышечнойсилы и тонуса (включая слабость, астению); Нечасто: ухудшениеобщего самочувствия (включая недомогание); Редко: местный отек.
Нарушения со стороны иммунной системы - Нечасто: аллергическиереакции, аллергический дерматит.
Травмы, отравления и процедурные осложнения - Часто:кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационнуюанемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе;Нечасто: выделения из раны; Редко: сосудистая псевдоаневризма.
Результаты исследований - Часто: повышение активности"печеночных" трансаминаз; Нечасто: повышение концентрациибилирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышениеактивности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активностиамилазы, повышение активности ГГТА; Редко: повышение концентрацииконъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активностиАЛТ или без него).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительнойткани - Часто: боли в конечностях; Нечасто: гемартроз; Редко:кровоизлияние в мышцы.
Нарушения со стороны нервной системы - Часто: головокружение,головная боль; Нечасто: внутримозговое и внутричерепноекровоизлияние, кратковременный обморок.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей - Часто:кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию именоррагиюВ), почечная недостаточность (включая повышение уровнякреатинина, повышение уровня мочевины).
Нарушения со стороны дыхательных путей - Часто: носовоекровотечение, кровохарканье.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Часто: зуд(включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз,кожные и подкожные кровоизлияния; Нечасто: крапивница.
Нарушения со стороны сосудов - Часто: выраженное снижениеартериального давления, гематома.
Наблюдались после больших ортопедических операций
Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщинмоложе 55 лет
Регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смертии инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома(после проведения чрескожных вмешательств).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось ослучаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которыхимело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частотувстречаемости таких нежелательных реакций в рамкахпострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек,аллергический отек. В рамках регистрационных клиническихисследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции былирасценены как нечастые (от >1/1000 до
Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включаягепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такиенежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000до
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы:тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакциибыли расценены как нечастые (от >1/1000 до
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительнойткани: частота неизвестна - синдром повышенного субфасциальногодавления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния вмышцы.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частотанеизвестна - почечная недостаточность/острая почечнаянедостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузиипочек.
Передозировки
Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без осложнений в виде кровотечения или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего содержания ривароксабана в плазме при гипертерапевтических дозах в 50 мг или выше. Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.
Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
При возникновении осложнения в виде кровотечения следующий прием должен быть отложен или лечение должно быть отменено, в зависимости от ситуации.
T1/2 ривароксабана оставляет приблизительно 5–13 ч (см. «Фармакокинетика»). Лечение следует подбирать индивидуально, в соответствии с тяжестью и локализацией кровотечения. При необходимости может применяться соответствующее симптоматичное лечение, например механическая компрессия (например в случае сильного носового кровотечения), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоциты.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический прокоагулянт, например концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).
Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, очень ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана.
Опыт применения антифибринолитических средств (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у лиц, получающих Ксарелто®, отсутствует. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического десмопресина или апротинина у лиц, получающих Ксарелто®, отсутствует.
Взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образомпосредством метаболизма в печени, опосредованного системойцитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскрециинеизмененного лекарственного вещества с использованием системпереносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости ракамолочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 идругие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторовизофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижениюпочечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимоувеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азоловогопротивогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки),являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводилок повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза иувеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, чтосопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектовпрепарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибиторомCYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению среднейравновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Cmaxривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилениемфармакодинамических эффектов препарата.
В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению упациентов, получающих системное лечение противогрибковымипрепаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающиетолько один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана вплазме до менее значимых значений.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющийизофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывалувеличение значений AUC в 1,5 раза и Cmax ривароксабана в 1,4 раза.Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax исчитается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющийизофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUCи Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядокнормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клиническинезначимым.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина≤80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывалувеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Cmax в 1,6 разапо сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, неполучавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечнойнедостаточностью (клиренс креатинина
Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), умеренно подавляющийизофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений AUC в 1,4 раза иCmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядокнормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клиническинезначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана сдронедароном в связи с ограниченностью клинических данных осовместном применении.
Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегосясильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижениюсредней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельномууменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применениеривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например,фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобояпродырявленного) также может привести к снижению концентрацийривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана вплазме признано клинически незначимым.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина натрия(однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг)наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактораХа, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами вотношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время,аЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг инапроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения временикровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможенболее выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия междуривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг споследующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но у частипациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, некоррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектинаили GPIIb/IIIa-рецептора.
Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) наривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНОот 2,0 до 3,0) сопровождался более чем аддитивным увеличениемпротромбинового времени / МНО (Неопластин) (в отдельных случаях до12), тогда как эффекты изменения аЧТВ, подавления активностифактора Xa и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) былиаддитивными.
Для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто® в переходныйпериод можно провести анализ анти-Ха факторной активности, PiCT иHepTest, если на определяемые в их ходе показатели не повлиялварфарин.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (включаяПВ, аЧТВ, подавление активности фактора Xa и ЭПТ) отражалиисключительно эффект Ксарелто®.
Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходныйпериод можно использовать показатель МНО, измеренный в моментдостижения Cmin ривароксабана (через 24 часа после приема дозыривароксабана), так как в этот момент времени влияние ривароксабанана результаты анализа минимально.
Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и Ксарелто®не обнаружено.
Лекарственное взаимодействие Ксарелто® с антагонистом витамина К(АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможностиизбегать перевода пациентов с терапии Ксарелто® на терапию АВКфениндионом и наоборот.
Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВКаценокумаролом на Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапииКсарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следуетсоблюдать особую осторожность, ежедневный контрольфармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновоевремя) должен проводиться непосредственно перед приемом следующейдозы Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВКфениндионом или аценокумаролом на терапию Ксарелто®, то следуетсоблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамическогодействия препаратов при этом не требуется.
Сопутствующее применение других препаратов
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических илифармакодинамических взаимодействий при одновременном примененииривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином(субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4и P-gp).
Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.
Несовместимость
Неизвестна
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб на параметры свертывания(протромбиновое время, аЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому сучетом механизма действия Ксарелто®.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мгвысокая (80-100 %).
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация(Cmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмеченоизменения AUC (площадь под кривой "концентрация - время") и Cmax(максимальная концентрация). Ривароксабан в дозе 10 мг можетназначаться для приема во время еды или независимо от приемапищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умереннойиндивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость(вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %, за исключениемдня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когдаизменчивость в экспозиции высокая (70 %).
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения вжелудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC иCmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки,наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался вдистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке.Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный трактдистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасыванияи, соответственно, экспозиции препарата.
В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и Cmax) 20 мгривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки всмеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а такжевведенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкогопитания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результатыпродемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетическийпрофиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном вышеприеме соответствовала таковой при приеме более низких дозривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %)связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентомявляется сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный,Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозыривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводитсяравными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозывыводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененномвиде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4,CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системыцитохромов. Основными участками биотрансформации являются окислениеморфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан являетсясубстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp(белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активнымсоединением в человеческой плазме, значимые или активныециркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан,системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, можетбыть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса.При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведениясоставляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов- у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше,чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов,главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечногоклиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетикине обнаружены.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана вплазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики упациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской,японской или китайской этнической принадлежности ненаблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетикуривароксабана изучалось у пациентов, распределенных по классам всоответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартнымпроцедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пьюпозволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главнымобразом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведениеантикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментомнарушения функции печени является уменьшение синтеза факторовсвертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствуеттолько одному из пяти клинических/биохимических критериев,составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения несовсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о леченииподобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо откласса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени,протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимыйриск кровотечений.
У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночнойнедостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетикаривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалосьувеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующихпоказателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимыеразличия фармакодинамических свойств между группамиотсутствовали.
У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностьюсредней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUCривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению создоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренсалекарственного вещества, указывающего на серьезное заболеваниепечени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время такжев 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощиизмерения протромбинового времени оценивается внешний путькоагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I,которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелойпеченочной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану,что является следствием более тесной взаимосвязифармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров,особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С поклассификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличениеконцентрации ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональноеснижению почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина80-50 мл/мин, клиренс креатинина
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов былоболее выраженным.
У пациентов с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин, клиренсомкреатинина
Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсомкреатинина
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха,обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний ивнешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционномкаскаде.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха.Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновоевремя и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), еслидля анализа используется набор Neoplastin. При использовании другихреактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следуетизмерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованноеотношение) откалибровано и сертифицировано только для производныхкумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. Упациентов, которым проводятся большие ортопедические операции,5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от13 до 25 секунд.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированноечастичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и результат HepTest;однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценкифармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметровсвертывания крови не требуется. Однако, если для этого естьклиническое обоснование (например, при передозировке препарата илив случае необходимости экстренного хирургического вмешательства),концентрация ривароксабана может быть измерена при помощикалиброванного количественного теста анти-фактора Xa (например, STA- Liquid Anti-Xa, производитель Диагностика Стаго САС, Франция илианалогичный).
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QTпод влиянием ривароксабана не наблюдалось.
При беременности
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено. Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период лактации не установлены.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.
Фертильность. В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.
Специальные инструкции
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов повышен риск как кровотечения, так и тромбоза (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Применение Ксарелто® при оперативных вмешательствах по поводу перелома проксимальных отделов бедренной кости не изучалось в интервенционных клинических исследованиях. Имеются ограниченные клинические данные, полученные в наблюдательных исследованиях пациентов, подвергающихся оперативным вмешательствам при переломе нижних конечностей, в т.ч. при переломе проксимальных отделов бедренной кости.
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения. На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/спинальной анестезии для пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований. За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами. При применении Ксарелто® отмечались случаи обмороков и головокружения (см. «Побочные действия»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.
Фармакологическое действие
Прямые ингибиторы фактора Ха.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °CСертификаты
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Способ применения Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
Внутрь, независимо от приема пищи.
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность лечения:
- 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
- 2 недели после большой операции на коленном суставе.
Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь.
Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.
В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.
Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
При назначении ривароксабана пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 80-50 мл/мин и клиренс креатинина
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина
Перевод пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®
При переводе пациента с АВК на Ксарелто® значение показателя МНО будет ложно повышаться после приема Ксарелто®. В связи с этим показатель МНО нельзя использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто®.
Перевод пациентов с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе пациентов с Ксарелто® на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто® может способствовать повышению показателя МНО.
При переводе пациента с Ксарелто® на АВК, оба препарата следует назначать одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет значения ≥2,0. В первые два дня переходного периода следует использовать стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто® и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа (после предыдущей, но до приема следующей дозы Ксарелто®). После отмены Ксарелто® определение МНО с достаточной степенью надежности возможно через 24 часа после приема последней дозы препарата.
Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® прием Ксарелто® следует начать за 0-2 часа до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (напр. НМГ) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (напр. внутривенного нефракционированного гепарина).
Перевод пациентов с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Прекратить прием Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы Ксарелто®.
Показания к применению Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| ривароксабан микронизированный | 10 мг |
| вспомогательные вещества: МКЦ — 40 мг; кроскармеллоза натрия — 3 мг; гипромеллоза 5сР — 3 мг; лактозы моногидрат — 27,9 мг; магния стеарат — 0,6 мг; натрия лаурил сульфат — 0,5 мг | |
| оболочка пленочная: краситель железа оксид красный — 0,015 мг; гипромеллоза 15сР — 1,5 мг; макрогол 3350 — 0,5 мг; титана диоксид — 0,485 мг |
Противопоказания к применению Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
- повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
- клинически значимые активные кровотечения (например внутричерепные, желудочно-кишечные);
- повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения (например имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или большие аномалии строения сосудов головного или спинного мозга;
- сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран), за исключением тех случаев, когда пациент переводится с терапии или на терапию препаратом Ксарелто® или же когда НФГ назначается в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера;
- заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью;
- пациенты, которым показано оперативное вмешательство по поводу перелома бедренной кости (применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях у данной категории пациентов);
- пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин) — отсутствуют клинические данные;
- наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза;
- беременность;
- период лактации (период грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
- лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
- лечение пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина <50–30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие уровень ривароксабана в плазме крови;
- лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30–15 мл/мин), Следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования;
- пациенты, получающие системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например кетоконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, оказывает меньшее влияние на выведение ривароксабана и может применяться совместно с ривароксабаном (см. «Взаимодействие»);
- пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ. После начала лечения такие пациенты должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или АД, для которого нет объяснения, является основанием для поиска места кровотечения;
- пациенты, получающие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства);
- пациенты с риском обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения).
Побочные действия
Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях IIIфазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическуюоперацию на нижних конечностях (тотальное эндопротезированиеколенного или тазобедренного сустава) и 3997 пациентов,госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечениеКсарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трехисследованиях III фазы лечения ВТЭ, включавших 4556 пациентов,принимавших либо 15 мг Ксарелто® два раза в день ежедневно втечение 3 недель, с последующим приемом 20 мг препарата один раз вдень, либо 20 мг один раз в день с продолжительностью лечения до 21месяца.
Кроме того, в ходе двух исследований III фазы, включавших 7750пациентов, были получены данные по безопасности примененияпрепарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанногопроисхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто® напротяжении периода до 41 месяца, а также 10225 пациентов с ОКС,получивших по крайней мере одну дозу 2,5 мг (два раза в день) или 5мг (два раза в день) Ксарелто® в дополнение к терапииацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой склопидогрелом или тиклопидином, длительность лечения до 31месяца.
Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® можетсопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотеченияиз любых органов и тканей, которое может приводить кпостгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений можетувеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальнойгипертензией и/или при совместном применении с препаратами,влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и степень тяжести(включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости отлокализации, степени тяжести или продолжительности кровотеченияи/или анемии.
Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью,бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а такжеувеличением конечности в объеме или шоком, не объяснимыми другимипричинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивалисьсимптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При приеме Ксарелто® сообщалось об известных осложнениях,вторичных к тяжелому кровотечению, таких как синдроммежфасциального пространства и почечная недостаточность. Поэтомупри оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следуетрассматривать возможность кровоизлияния.
Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций,зарегистрированных для Ксарелто®, приведены ниже. В группах,разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены впорядке уменьшения их тяжести. В зависимости от частотывозникновения были выделены очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100и
Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения упациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы -Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры);Нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержаниетромбоцитов).
Нарушения со стороны сердца - Нечасто: тахикардия.
Нарушения со стороны органа зрения - Часто: кровоизлияние в глаз(включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Нарушения со стороны пищеварительной системы - Часто:кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включаяректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечноготракта, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота; Нечасто: сухостьво рту.
Нарушения со стороны печени - Нечасто: нарушение функции печени;Редко: желтуха.
Системные нарушения и реакции в месте введения препарата -Часто: лихорадка, периферические отеки, снижение общей мышечнойсилы и тонуса (включая слабость, астению); Нечасто: ухудшениеобщего самочувствия (включая недомогание); Редко: местный отек.
Нарушения со стороны иммунной системы - Нечасто: аллергическиереакции, аллергический дерматит.
Травмы, отравления и процедурные осложнения - Часто:кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационнуюанемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе;Нечасто: выделения из раны; Редко: сосудистая псевдоаневризма.
Результаты исследований - Часто: повышение активности"печеночных" трансаминаз; Нечасто: повышение концентрациибилирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышениеактивности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активностиамилазы, повышение активности ГГТА; Редко: повышение концентрацииконъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активностиАЛТ или без него).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительнойткани - Часто: боли в конечностях; Нечасто: гемартроз; Редко:кровоизлияние в мышцы.
Нарушения со стороны нервной системы - Часто: головокружение,головная боль; Нечасто: внутримозговое и внутричерепноекровоизлияние, кратковременный обморок.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей - Часто:кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию именоррагиюВ), почечная недостаточность (включая повышение уровнякреатинина, повышение уровня мочевины).
Нарушения со стороны дыхательных путей - Часто: носовоекровотечение, кровохарканье.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Часто: зуд(включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз,кожные и подкожные кровоизлияния; Нечасто: крапивница.
Нарушения со стороны сосудов - Часто: выраженное снижениеартериального давления, гематома.
Наблюдались после больших ортопедических операций
Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщинмоложе 55 лет
Регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смертии инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома(после проведения чрескожных вмешательств).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось ослучаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которыхимело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частотувстречаемости таких нежелательных реакций в рамкахпострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек,аллергический отек. В рамках регистрационных клиническихисследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции былирасценены как нечастые (от >1/1000 до
Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включаягепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такиенежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000до
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы:тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакциибыли расценены как нечастые (от >1/1000 до
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительнойткани: частота неизвестна - синдром повышенного субфасциальногодавления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния вмышцы.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частотанеизвестна - почечная недостаточность/острая почечнаянедостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузиипочек.
Передозировки
Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без осложнений в виде кровотечения или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего содержания ривароксабана в плазме при гипертерапевтических дозах в 50 мг или выше. Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.
Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
При возникновении осложнения в виде кровотечения следующий прием должен быть отложен или лечение должно быть отменено, в зависимости от ситуации.
T1/2 ривароксабана оставляет приблизительно 5–13 ч (см. «Фармакокинетика»). Лечение следует подбирать индивидуально, в соответствии с тяжестью и локализацией кровотечения. При необходимости может применяться соответствующее симптоматичное лечение, например механическая компрессия (например в случае сильного носового кровотечения), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоциты.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический прокоагулянт, например концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).
Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, очень ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана.
Опыт применения антифибринолитических средств (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у лиц, получающих Ксарелто®, отсутствует. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического десмопресина или апротинина у лиц, получающих Ксарелто®, отсутствует.
Взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образомпосредством метаболизма в печени, опосредованного системойцитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскрециинеизмененного лекарственного вещества с использованием системпереносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости ракамолочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 идругие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторовизофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижениюпочечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимоувеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азоловогопротивогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки),являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводилок повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза иувеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, чтосопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектовпрепарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибиторомCYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению среднейравновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Cmaxривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилениемфармакодинамических эффектов препарата.
В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению упациентов, получающих системное лечение противогрибковымипрепаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающиетолько один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана вплазме до менее значимых значений.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющийизофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывалувеличение значений AUC в 1,5 раза и Cmax ривароксабана в 1,4 раза.Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax исчитается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющийизофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUCи Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядокнормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клиническинезначимым.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина≤80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывалувеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Cmax в 1,6 разапо сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, неполучавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечнойнедостаточностью (клиренс креатинина
Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), умеренно подавляющийизофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений AUC в 1,4 раза иCmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядокнормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клиническинезначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана сдронедароном в связи с ограниченностью клинических данных осовместном применении.
Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегосясильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижениюсредней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельномууменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применениеривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например,фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобояпродырявленного) также может привести к снижению концентрацийривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана вплазме признано клинически незначимым.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина натрия(однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг)наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактораХа, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами вотношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время,аЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг инапроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения временикровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможенболее выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия междуривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг споследующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но у частипациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, некоррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектинаили GPIIb/IIIa-рецептора.
Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) наривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНОот 2,0 до 3,0) сопровождался более чем аддитивным увеличениемпротромбинового времени / МНО (Неопластин) (в отдельных случаях до12), тогда как эффекты изменения аЧТВ, подавления активностифактора Xa и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) былиаддитивными.
Для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто® в переходныйпериод можно провести анализ анти-Ха факторной активности, PiCT иHepTest, если на определяемые в их ходе показатели не повлиялварфарин.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (включаяПВ, аЧТВ, подавление активности фактора Xa и ЭПТ) отражалиисключительно эффект Ксарелто®.
Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходныйпериод можно использовать показатель МНО, измеренный в моментдостижения Cmin ривароксабана (через 24 часа после приема дозыривароксабана), так как в этот момент времени влияние ривароксабанана результаты анализа минимально.
Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и Ксарелто®не обнаружено.
Лекарственное взаимодействие Ксарелто® с антагонистом витамина К(АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможностиизбегать перевода пациентов с терапии Ксарелто® на терапию АВКфениндионом и наоборот.
Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВКаценокумаролом на Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапииКсарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следуетсоблюдать особую осторожность, ежедневный контрольфармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновоевремя) должен проводиться непосредственно перед приемом следующейдозы Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВКфениндионом или аценокумаролом на терапию Ксарелто®, то следуетсоблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамическогодействия препаратов при этом не требуется.
Сопутствующее применение других препаратов
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических илифармакодинамических взаимодействий при одновременном примененииривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином(субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4и P-gp).
Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.
Несовместимость
Неизвестна
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб на параметры свертывания(протромбиновое время, аЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому сучетом механизма действия Ксарелто®.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мгвысокая (80-100 %).
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация(Cmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмеченоизменения AUC (площадь под кривой "концентрация - время") и Cmax(максимальная концентрация). Ривароксабан в дозе 10 мг можетназначаться для приема во время еды или независимо от приемапищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умереннойиндивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость(вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %, за исключениемдня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когдаизменчивость в экспозиции высокая (70 %).
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения вжелудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC иCmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки,наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался вдистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке.Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный трактдистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасыванияи, соответственно, экспозиции препарата.
В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и Cmax) 20 мгривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки всмеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а такжевведенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкогопитания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результатыпродемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетическийпрофиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном вышеприеме соответствовала таковой при приеме более низких дозривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %)связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентомявляется сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный,Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозыривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводитсяравными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозывыводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененномвиде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4,CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системыцитохромов. Основными участками биотрансформации являются окислениеморфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан являетсясубстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp(белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активнымсоединением в человеческой плазме, значимые или активныециркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан,системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, можетбыть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса.При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведениясоставляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов- у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше,чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов,главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечногоклиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетикине обнаружены.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана вплазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики упациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской,японской или китайской этнической принадлежности ненаблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетикуривароксабана изучалось у пациентов, распределенных по классам всоответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартнымпроцедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пьюпозволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главнымобразом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведениеантикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментомнарушения функции печени является уменьшение синтеза факторовсвертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствуеттолько одному из пяти клинических/биохимических критериев,составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения несовсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о леченииподобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо откласса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени,протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимыйриск кровотечений.
У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночнойнедостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетикаривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалосьувеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующихпоказателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимыеразличия фармакодинамических свойств между группамиотсутствовали.
У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностьюсредней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUCривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению создоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренсалекарственного вещества, указывающего на серьезное заболеваниепечени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время такжев 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощиизмерения протромбинового времени оценивается внешний путькоагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I,которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелойпеченочной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану,что является следствием более тесной взаимосвязифармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров,особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С поклассификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличениеконцентрации ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональноеснижению почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина80-50 мл/мин, клиренс креатинина
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов былоболее выраженным.
У пациентов с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин, клиренсомкреатинина
Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсомкреатинина
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха,обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний ивнешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционномкаскаде.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха.Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновоевремя и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), еслидля анализа используется набор Neoplastin. При использовании другихреактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следуетизмерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованноеотношение) откалибровано и сертифицировано только для производныхкумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. Упациентов, которым проводятся большие ортопедические операции,5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от13 до 25 секунд.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированноечастичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и результат HepTest;однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценкифармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметровсвертывания крови не требуется. Однако, если для этого естьклиническое обоснование (например, при передозировке препарата илив случае необходимости экстренного хирургического вмешательства),концентрация ривароксабана может быть измерена при помощикалиброванного количественного теста анти-фактора Xa (например, STA- Liquid Anti-Xa, производитель Диагностика Стаго САС, Франция илианалогичный).
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QTпод влиянием ривароксабана не наблюдалось.
При беременности
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено. Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период лактации не установлены.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.
Фертильность. В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.
Специальные инструкции
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов повышен риск как кровотечения, так и тромбоза (см. «Противопоказания», подраздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Применение Ксарелто® при оперативных вмешательствах по поводу перелома проксимальных отделов бедренной кости не изучалось в интервенционных клинических исследованиях. Имеются ограниченные клинические данные, полученные в наблюдательных исследованиях пациентов, подвергающихся оперативным вмешательствам при переломе нижних конечностей, в т.ч. при переломе проксимальных отделов бедренной кости.
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения. На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/спинальной анестезии для пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований. За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами. При применении Ксарелто® отмечались случаи обмороков и головокружения (см. «Побочные действия»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.
Фармакологическое действие
Прямые ингибиторы фактора Ха.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °CСертификаты
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Цены на Ксарелто в других городах
Фото Ксарелто
Часто задаваемые вопросы о Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт.
- Купить Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт. в Ярославле – цена 3 387 руб. в аптеках «POLZAru».
- Наличие Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт. на складе: доставка в 445 аптек Ярославля.
- Официальная инструкция по применению Ксарелто, таблетки покрыт. плен. об. 10 мг, 30 шт., сертификаты, отзывы и фото.
