Кларитромицин (Таблетки) в Воронеже
Инструкция по применению Кларитромицин
Действующее вещество
КларитромицинПоказания
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами у взрослых и детей старше 12 лет:
- инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
- инфекции верхних дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);
- инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);
- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
- локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
- профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), ВИЧ-инфицированным пациентам с содержанием лимфоцитов CD4 (Т‑хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм3.
- эрадикация Helicobacter pylori и снижение частоты рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки;
- одонтогенные инфекции.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентампрепарата;
- Одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами:астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»);
- Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например,эрготамином, дигидроэрготамином (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»);
- Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для пероральногоприменения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»);
- Одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы(статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии,включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами»);
- Одновременный прием кларитромицина с колхицином (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- Одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;
- Удлинение интервала QT ванамнезе (врожденное или приобретенное зарегистрированное удлинение интервала QT) или желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию типа«пируэт» (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»);
- Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);
- Тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно спочечной недостаточностью;
- Холестатическая желтуха/ гепатит в анамнезе, развившиеся приприменении кларитромицина (см. раздел «Особые указания»);
- Порфирия;
- Период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность неустановлены);
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактознаямальабсорбция.
С осторожностью
- Почечная недостаточность средней и тяжелой степени;
- Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
- Одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими какалпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения или для нанесенияна слизистую оболочку рта (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»);
- Одновременный прием с препаратами, которые метаболизируютсяизоферментом CYP3A4, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид,метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин),хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- Одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал,зверобой продырявленный (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»);
- Одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими отметаболизма изофермента CYP3A4 (например, флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»);
- Одновременный прием с блокаторами «медленных» кальциевых каналов,которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);
- Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечнойнедостаточностью, гипомагниемией, нарушениями проводимости или клиническизначимой брадикардией, а также пациенты, одновременно принимающиеантиаритмические препараты IA класса(хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол);
- Беременность.
Состав
Активное вещество:
Кларитромицин - 500,000 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза 2910 (6 мПа с) - 15,000 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 5,820 мг, тальк – 5,778 мг, титана диоксид – 3,261 мг, железа оксид желтый (железа оксид) – 0,141 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 2910 (6 мПа с) (50 %), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4 %), тальк (19,26 %), титана диоксид (10,87 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,47 %)] – 30,000 мг.
Вспомогательные вещества:
Гипромеллоза 2208 (100 мПа с) – 200,000 мг; гипромеллоза 2910 (50 мПа с) – 150,000 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 137,500 мг; кремния диоксид коллоидный – 2,500 мг; магния стеарат – 10,000 мг;.
Описание лекарственной формы
Овальныедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. Напоперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Фармакокинетика
Всасывание
Препаратлегко и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютнаябиодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препаратакумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организмечеловека не изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом препаратаувеличивал биодоступность кларитромицина в среднем на 25%. В целом, этоповышение незначительно и должно иметь небольшую клиническую значимость прирекомендуемых режимах дозирования. Таким образом, кларитромицин можетприменяться независимо от приема пищи.
Распределение,метаболизм и выведение
In vitro
Исследованияin vitro показали,что кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45,0 мкг/мл связывание снижаетсядо 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдаетсятолько при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.
In vivo
Исследованияin vivo наживотных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, заисключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько разпревышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10–20 раз вышеплазменных) обнаруживались в печени и легких.
Здоровые
При назначениикларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки максимальная равновеснаяконцентрация (Cmax) кларитромицина и 14‑ОН‑кларигромицинав плазме крови достигались через 2–3 дня и составляли 1 мкг/мл и0,6 мкг/мл соответственно. Период полувыведения (Т1/2)кларитромицина и его основного метаболита составляли 3–4 часа и 5–6 часовсоответственно.
Приназначении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки Cmax кларитромицина и 14‑ОН‑кларитромицинав плазме крови достигались после приема 5‑ой дозы. После приема 5‑ойи 7‑ой дозы, Cmaxкларитромицина и 14‑ОН‑кларитромицина в плазме составила в среднем2,7–2,9 мкг/мл и 0,83–0,88 мкг/млсоответственно. Т1/2 кларитромицина и его основного метаболитасоставил 4,5–4,8 часа и 6,9–8,7 часа соответственно.
Cmax 14‑ОН‑кларитромицинане увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как Т1/2как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию кувеличению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина всочетании с уменьшением образования 14‑гидроксилированных и N‑деметилированных продуктов при высоких дозах указывает нанелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным привысоких дозах.
Почкамивыводится около 37,9% после приема внутрь кларитромицина в дозе 250 мг и46,0% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; кишечником выводитсяоколо 40,2% и 29,1% (включая испытуемого лишь с одной пробой кала, содержащей14,1%) соответственно.
Пациенты
Кларитромицини его метаболит 14‑ОН‑кларитромицин быстро проникают в ткани ижидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, чтоконцентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при приеме внутрьнезначительна (т. е. только 1–2% отконцентрации в сыворотке крови при нормальной проницаемостигематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько развыше, чем в сыворотке крови.
Втаблице приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций:
| Концентрации (250 мг каждые 12 часов) | ||
| Вид ткани | Тканевые (мкг/г) | Сывороточные (мкг/мл) |
| Миндалины | 1,6 | 0,8 |
| Легкие | 8?8 | 1,7 |
Нарушенияфункции печени
Упациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но ссохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется.Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина неотличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. Равновеснаяконцентрация 14‑ОН‑кларитромицина у пациентов с нарушениями функциипечени ниже, чем у здоровых.
Нарушенияфункции почек
Принарушении функции почек увеличиваются минимальная концентрация (Cmin) и Cmaxкларитромицина в плазме крови, Т1/2, площадь под фармакокинетическойкривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицинаи его метаболита 14‑ОН‑кларитромицина. Константа элиминации ивыведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит отстепени нарушения функции почек.
Пациентыпожилого возраста
Упациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14‑ОН‑кларитромицинав крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однакопосле коррекции с учетом почечного клиренса креатинина, не было отличий в обеихгруппах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметрыкларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Пациентыс микобактериальными инфекциями
Равновесныеконцентрации кларитромицина и 14‑ОН‑кларитромицина у пациентов сВИЧ‑инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в сутки), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однакопри применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могутпотребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотикамогут значительно превышать обычные. У пациентов с ВИЧ‑инфекцией,принимавших кларитромицин в дозе 1000 мг в день и 2000 мг в день в 2приема, равновесные значения Cmaxобычно составляли 2–4 мкг/мли 5–10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высокихдозах отмечалось удлинение Т1/2 по сравнению с таковым у здоровыхлюдей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентраций вплазме и удлинение T1/2 приприменении кларитромицина в более высоких дозах связано с нелинейнойфармакокинетикой препарата.
Комбинированноелечение с омепразолом
Кларитромицинпо 500 мг 3 раза в сутки в комбинации с омепразолом в дозе40 мг/сутки способствует увеличению T1/2 и AUC0–24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию,в сравнении с получавшими один омепразол, наблюдалось повышение на 89% AUC0–24 и на 34% T1/2омепразола. У кларитромицина Сmax, Cmin и AUC0–8 увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению сданными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесномсостоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию, в 25 разпревосходили таковые по сравнению с получавшими один кларитромицин.Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 чпосле приема 2‑х препаратов в 2 разапревышали данные, полученные в группе пациентов, получавших толькокларитромицин.
Фармакодинамика
Кларитромицинявляется полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказываетантибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий,чувствительных к нему.
Кларитромицинпродемонстрировал высокую активность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так ивыделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокуюактивность в отношении многих аэробных и анаэробных, грамположительных играмотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК)кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина всреднем на одно log2 разведение.
Кларитромицинin vitro высокоактивенв отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.
Оказываетбактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, даннаяактивность кларитромицина выше при нейтральном pH,чем при кислом.
Крометого, данные in vitro и in vivo указываютна то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий.
Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., такжекак и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, нечувствительны к кларитромицину.
Активностькларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных нижемикроорганизмов доказана как in vitro, таки в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания кприменению»:
- аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes;
- аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila;
- другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR);
- микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Продукциябета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинствоштаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладаютустойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori
ЧувствительностьН. pylori ккларитромицину изучалась на изолятах Н. pylori, выделенныхот 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4‑х пациентов быливыделены резистентные к кларитромицину штаммы Н. pylori, у 2‑х — штаммы сумеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н. pylori быличувствительны к кларитромицину.
Кларитромициноказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов(однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клиническойпрактике не подтверждены клиническими исследованиями, и практическое значениеостается неясным):
- аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G), Viridans group streptococci;
- аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida;
- анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes;
- анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus;
- спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum;
- кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Основнымметаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологическиактивный метаболит 14‑гидроксикларитромицин (14‑ОН‑кларитромицин).Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества,или в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключениесоставляет Н. influenzae, вотношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное вещество иего основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект вотношении Н. influenzae в условиях in vitro и in vivo взависимости от штамма бактерий.
Тестна чувствительность
Количественныеметоды, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболееточные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна изрекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски, импрегнированные15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра); приинтерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют со значениями МПКкларитромицина. Значения МПК определяются методом разведения в бульоне или вагаре. При использовании этих методик, отчет из лаборатории о том, что штаммявляется «чувствительным», указывает на то, что возбудитель, вероятно, ответитна лечение. Ответ «резистентный» указывает на то, что возбудитель, возможно, неответит на лечение. Ответ «промежуточная чувствительность» предполагает, чтотерапевтический эффект препарата может быть неоднозначен или микроорганизмможет оказаться чувствительным при применении более высоких доз препарата(промежуточная чувствительность также называется «умеренной чувствительностью»).
Побочные действия
Нежелательные реакции (HP) сгруппированы по системно-органным классам в соответствии со словарем MedDRA и частой развития HP ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000) частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не предоставляется возможным).
Инфекции и инвазии
Нечасто: целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные).
Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожа.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия3.
Частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения, кровотечение.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность.
Частота неизвестна: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Нарушения метаболизма и питания
Нечасто: анорексия, снижение аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль, бессонница.
Нечасто: потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3.
Частота неизвестна: судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта
Нечасто: вертиго, нарушение слуха, звон в ушах.
Частота неизвестна: глухота.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, экстрасистолия1, ощущение сердцебиения.
Частота неизвестна: желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт», фибрилляция желудочков.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: вазодилатация1.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.
Частота неизвестна: паросмия, аносмия.
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота, дисгевзия.
Нечасто: эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм.
Частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, агевзия (потеря вкусовых ощущений).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: холестаз4, гепатит в т. ч. холестатический или гепатоцеллюлярный4.
Частота неизвестна: холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто: сыпь, интенсивное потоотделение.
Нечасто: дерматит буллезный1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3.
Частота неизвестна: акне.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Нечасто: мышечный спазм3, костно-мышечная скованность1, миалгия2.
Частота неизвестна: рабдомиолиз2*, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто: флебит в месте инъекции1.
Часто: боль в месте инъекции1, воспаление в месте инъекции1.
Нечасто: недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, утомляемость4.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: отклонение в печеночной пробе.
Нечасто: повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1, изменение отношения альбумин-глобулин1, повышение активности: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)4, щелочной фосфатазы4, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)4.
Частота неизвестна: увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.
Дети
Предполагается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей такая же, как у взрослых.
Пациенты с подавленным иммунитетом
У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость во рту.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2–3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.
* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата кларитромицина в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.
3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата кларитромицина в лекарственной форме гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении препарата кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Взаимодействия
Применение следующих препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:
Цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин и астемизол
При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином, домперидоном или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на электрокардиограмме и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (в том числе желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Мидазолам для приема внутрь
При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после приема внутрь.
Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Ломитапид
Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за риска существенного повышения активности трансаминаз в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты Зверобоя продырявленного), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови, а также ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14‑ОН‑кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14‑ОН‑кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.
Этравирин
Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14‑ОН‑кларитромицина. Поскольку 14‑ОН‑кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в сутки у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14‑ОН‑кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Cmax кларитромицина в плазме крови увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полное подавление образования 14‑ОН‑кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.
Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. подраздел «Двунаправленное взаимодействие лекарств»).
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Гипогликемические средства для приемам внутрь/инсулин
При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты
При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение протромбинового времени. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Пероральные антикоагулянты прямого действия
Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для эффлюксного белка-переносчика Р‑гликопротеина (P‑gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 и также являются субстратами для P‑gp.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с данными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0–24 и Т1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию, аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при приеме внутрь.
Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействие с другими препаратами
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р‑гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При одновременном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Постмаркетинговые исследования показали, что одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин
Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина для приема внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови.
Поскольку кларитромицин может влиять на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.
Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при одновременном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14‑ОН‑кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК)
При одновременном применении кларитромицина и БМКК, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и БМКК, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Cmax саквинавира в плазме крови на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинавир/ритонавир. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Передозировки
Симптомы: прием большой дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: при передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, прием активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови, что характерно и для других препаратов группы макролидов.
Фармакологическое действие
Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Подавляет синтез белков в микробной клетке, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий. Действует в основном бактериостатически, а также бактерицидно.\nАктивен в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов - Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori; преимущественно внутриклеточных микроорганизмов - Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia (TWAR), Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.\nВ условиях in vitro кларитромицин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробных грамположительных микроорганизмов - Streptococcus agalactiae, Streptococcaceae (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных микроорганизмов - Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Campylobacter jejuni; анаэробных грамположительных микроорганизмов - Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов - Bacteroides melaninogenicus; спирохет - Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.\nБольшинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Сертификаты Кларитромицин
Фото Кларитромицин
