Весаноид в Вологде

Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB‑AML‑M3). Весаноид может назначаться ранее не леченным пациентам, пациентам с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (даунорубицину и цитарабину или их аналогам).

Повышенная чувствительность к третиноину или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Одновременный прием витамина А.

Пациенты с аллергической реакцией на арахис или сою.

С осторожностью

Одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов и таблетированных гестагенсодержащих контрацептивов (мини-пили).

Непереносимость фруктозы.

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: третиноин — 10 мг;

Вспомогательные вещества: соевых бобов масло мг, воск пчелиный желтый, соевых бобов масло гидрированное, соевых бобов масло частично гидрированное;

Оболочка капсулы: [глицерол 85%, желатин, Карион83 (крахмал кукурузный гидролизованный, маннитол, сорбитол), титана диоксид(Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)].

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, длиной 8,8–11,2 мм, диаметром 5,8–8,2 мм; одна половина капсулы оранжево-желтого цвета, непрозрачная; другая половина — красновато-коричневого цвета, непрозрачная.

Содержимое капсул — суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.

Третиноин является эндогенным метаболитом витамина А и обычно присутствует в плазме. После перорального приема третиноин хорошо всасывается, и максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3 часа. Всасывание третиноина характеризуется значительной вариабельностью у одних и тех же и у разных пациентов.

Связь с белками плазмы третиноина высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний период полувыведения равняется 0,7 часа. После однократного приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7–12 часов. При многократном приеме кумуляций третиноина не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Третиноин изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксо-метаболитов. Метаболиты имеют более продолжительный период полувыведения, чем третиноин, и возможна их аккумуляция в небольших количествах.

При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снизиться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р₄₅₀, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика третиноина у пациентов с нарушением функции почек или печени не исследовалась.

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) является природным метаболитом ретинола и принадлежит к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Третиноин индуцирует дифференциацию и ингибирует пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем ɑ-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

При лечении рекомендованными дозами Весаноида наиболее частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые также возникают при терапии другими ретиноидами.

Со стороны кожи и ее придатков: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых с признаками воспаления или без; редко: образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (в основном у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке; редко: миозит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.

Со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT); отдельные случаи гиперкальциемии.

Со стороны органов дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза (венозного и артериального).

Со стороны системы кроветворения: редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.

Со стороны организма в целом: редкие случаи кожного васкулита.

«Синдром ретиноевой кислоты» при ОПМЛ. У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). СРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гаперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Поскольку Весаноид метаболизируется печеночной системой цитохрома Р₄₅₀, существует возможность изменения фармакокинетики при одновременном приеме препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы.

К лекарственным средствам, стимулирующим активность печеночных ферментов системы цитохрома Р₄₅₀, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р₄₅₀, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с третиноином, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между третиноином и даунорубицином и цитарабином отсутствуют.

Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у пациентов, одновременно получающих третиноин и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении третиноина вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.

Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с третиноином.

Витамин А: как и другие ретиноиды, Весаноид противопоказан в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

Таблетированные гестагенсодержащие контрацептивы (мини-пили): при одновременном приеме Весаноида и мини-пили надежность контрацептивного действия мини-пили уменьшается.

При передозировке проявляются обратимые симптомы, характерные для гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, признаки поражения кожи и слизистых оболочек). Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей. Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы пациент был помещен в гематологическое отделение.