Целекоксиб (Капсулы) в Вологде

Показания

• лечение первичной дисменореи.
• Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
• болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли);

Противопоказания

‒       Гиперчувствительность к целекоксибу или любомудругому компоненту препарата;

‒       известная повышенная чувствительность ксульфонамидам;

‒       полное или неполное сочетание бронхиальной астмы,рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимостиацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ‑2(в том числе в анамнезе);

‒       период после проведения операции аортокоронарногошунтирования;

‒       активные эрозивно-язвенные поражения слизистойоболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка идвенадцатиперстной кишки в стадии обострения, или желудочно-кишечноекровотечение;

‒       воспалительные заболевания кишечника (болезньКрона, язвенный колит) в фазе обострения;

‒       хроническая сердечная недостаточность (II–IVфункциональный класс по классификации NYHA);

‒       клинически подтвержденная ишемическая болезньсердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания ввыраженной стадии;

‒       геморрагический инсульт;

‒       субарахноидальное кровоизлияние;

‒       тяжелая печеночная недостаточность (нет опытаприменения);

‒       тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (нетопыта применения);

‒       дефицит лактазы, непереносимость лактозы,глюкозо-галактозная мальабсорбция;

‒       беременность и период грудного вскармливания (см.«Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

‒       возраст до 18 лет (нет опыта применения).

С осторожностью

Заболевания желудочно-кишечного тракта (язвеннаяболезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона,кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori; совместноеприменение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловаякислота, клопидогрел), пероральными глюкокортикостероидами (преднизолон),диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина(циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином; задержка жидкостии отеки; нарушения функции печени средней степени тяжести (см. раздел «Особыеуказания»), заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечнаянедостаточность (КК 30–60 мл/мин); значительное снижение объема циркулирующейкрови (в том числе после хирургического вмешательства); заболеваниясердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия (см. раздел «Особыеуказания»); цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия;сахарный диабет; заболевания периферических артерий; одновременное применение сингибиторами изофермента CYP2C9; у пациентов, которые являются медленнымиметаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; длительноеприменение НПВП; тяжелые соматические заболевания; пожилые пациенты (в томчисле получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела);курение; туберкулез; алкоголизм.

Состав

Одна капсула содержит:

Дозировка 100 мг

Действующее вещество:

Целекоксиб — 100,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидонК-30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

Капсулы твердые желатиновые:

Титана диоксид; желатин.

Дозировка 200 мг

Действующее вещество:

Целекоксиб — 200,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидонК-30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

Капсулы твердые желатиновые:

Титана диоксид; железа оксид желтый (железаоксид); желатин.

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета(для дозировки 100 мг) или желтого цвета (для дозировки 200 мг).Содержимое капсул — гранулированный порошок или уплотненная масса,распадающаяся при легком нажатии стеклянной палочкой, белого или почти белогоцвета.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается,достигая максимальной концентрации (C_mах)в плазме крови примерно через 2-3 часа. C_mах вплазме крови после приема 200 мг — 705 нг/мл. Абсолютная биодоступностьпрепарата не исследовалась. C_mах и площадь под фармакокинетической кривой«концентрация-время» (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе вдиапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в болеевысоких дозах степень повышения C_mах и AUC происходит менее пропорционально.

Распределение

Связь с белками плазмы крови не зависит отконцентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается сэритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путемгидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основномпротекает с участием изофермента цитохрома P450 CYP2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными средствами»). Метаболиты, обнаруживаемые в крови,фармакологически не активны в отношении ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2. Активностьцитохрома P450 CYP2C9снижена у пациентов с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3полиморфизм, который ведет к уменьшению эффективности энзимов.

Выведение

Целекоксиб метаболизируется в печени, выводитсячерез кишечник и почки в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 1%принятой дозы — в неизмененном виде. При повторном применении периодполувыведения (T_1/2) составляет 8–12 часов, а клиренс составляет около 500 мл/мин. Приповторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаютсяк 5‑му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, C_mах, T_1/2)составляет около 30%. Средний объем распределения в равновесном состоянии равенпримерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указываетна широкое распределение целекоксиба в тканях.

Влияние приема пищи

Прием целекоксиба вместе с жирной пищейувеличивает время достижения C_mах примерно на 4 часа и повышает полное всасываниепримерно на 20%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в1,5–2 раза средних значений C_mах, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловленоизменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, какправило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц болеемолодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаютсяболее высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщинобычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем упожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуюткоррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кгследует начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.

Расовая принадлежность

У представителей негроидной расы AUCцелекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническоезначение этого факта не известны.

Пациенты с нарушением функции печени

Концентрация целекоксиба в плазме крови упациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А поклассификации Чайлд-Пью) незначительно изменяется. У пациентов с печеночнойнедостаточностью средней степени тяжести (класс B поклассификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови можетувеличиваться почти в 2 раза.

Пациенты с нарушением функции почек

У пожилых пациентов со снижением СКФ >65мл/мин/1,73 м², связанным с возрастными изменениями, и упациентов с СКФ, равной 35–60 мл/мин/1,73 м², фармакокинетикацелекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи междусодержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) иклиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечнойнедостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, посколькуосновной путь его выведения — превращение в печени в неактивные метаболиты.

Фармакодинамика

Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающими жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов(Pg), в основном за счет ингибированияциклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2). Индукция ЦОГ‑2 происходит в ответна воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, вособенности простагландина E₂, при этом происходит усиление проявленийвоспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимоне ингибирует циклооксигеназу‑1 (ЦОГ‑1) и не оказывает влияния напростагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ‑1, а также неоказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ‑1и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника итромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE₂ и 6‑кето‑PgF₁ (метаболитапростациклина), но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксанаB₂ и выведение с мочой 11‑дегидротромбоксана B₂, метаболитатромбоксана (оба — продукты ЦОГ‑1). Целекоксиб не вызывает сниженияскорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и пациентовс хронической почечной недостаточностью, транзиторно снижает выведениенатрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферическихотеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковойна фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующейактивностью в отношении ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2. Наиболее выражен данныйэффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, неотмечалось увеличения частоты случаев повышения артериального давления иразвития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степенитяжести и проходили самостоятельно.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто                    ≥1/10;

часто                               от ≥1/100 до <1/10;

нечасто                           от ≥1/1000 до <1/100;

редко                              от ≥1/10000 до <1/1000;

очень редко                   <1/10000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто — анемия;

Редко — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко — ангионевротический отек;

Очень редко — буллезные высыпания (буллезный дерматит).

Психические нарушения:

Часто — бессонница;

Нечасто — беспокойство, сонливость;

Редко — спутанность сознания (психоз).

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головокружение;

Нечасто — повышение мышечного тонуса.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Нечасто — шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца и сосудов:

Часто — периферические отеки, повышение артериального давления, включая утяжеление течения артериальной гипертензии;

Нечасто — «приливы», ощущение сердцебиения, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей;

Нечасто — фарингит, ринит.

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота;

Нечасто — заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит);

Редко — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода;

Очень редко — перфорация кишечника, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов (в том числе аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто — кожный зуд (в том числе генерализованный), кожная сыпь;

Нечасто — крапивница, экхимозы;

Редко — алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — инфекции мочевых путей.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Нечасто — гиперчувствительность, гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях:

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко — анафилактические реакции.

Психические нарушения:

Редко — галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень редко — кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень редко — васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко — тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит.

Желудочно-кишечные нарушения:

Редко — желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко — гепатит;

Очень редко — печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. раздел «Особые указания», подраздел «Влияние на функцию печени»), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко — реакции фоточувствительности;

Очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко — острая почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания», подраздел «Влияние на функцию почек»), гипонатриемия;

Очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Редко — нарушение менструального цикла;

Частота неизвестна* — снижение фертильности у женщин (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Нечасто — боль в грудной клетке.

* Женщины, планирующие беременность, исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

Взаимодействия

Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2C9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба.

Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2C9, такими как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба.

В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано, что целекоксиб хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6.

Варфарин и другие антикоагулянты

При одновременном приеме возможно увеличение протромбинового времени.

Флуконазол, кетоконазол

При одновременном применении 200 мг флуконазола 1 раз в сутки отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9), следует снизить рекомендованную дозу целекоксиба вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.

Декстрометорфан и метопролол

Было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг в сутки, приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 2,6 и 1,5 раза соответственно. Такое повышение концентрации связано с ингибированием метаболизма субстратов изофермента CYP2D6 целекоксибом посредством ингибирования активности самого изофермента CYP2D6. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить.

Метотрексат

Не отмечалось фармакокинетических клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и метотрексатом.

Антигипертензивные препараты, включая ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ)/антагонисты ангиотензина II (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов), диуретики и β‑адреноблокаторы

Ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект антигипертензивных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и β‑адреноблокаторов. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов, диуретиками и β‑адреноблокаторами.

У пожилых пациентов, обезвоженных (в том числе у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек, одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ‑2, с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II и диуретиками, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем назначить терапию препаратом Целекоксиб. Кроме того, следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начале терапии и периодически во время одновременного применения препаратов.

Лизиноприл

В 28‑дневном исследовании пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, получающих по этому поводу лизиноприл, было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимому увеличению среднего систолического или диастолического давления (установлено по результатам 24‑часового мониторинга артериального давления) по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получающих целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки, у 48% из них не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом (за критерии ответа были приняты показатели уровня диастолического давления более 90 мм рт.ст. или повышение диастолического давления на 10% по сравнению с исходным уровнем) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27% пациентов).

Циклоспорин

Учитывая, что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов, они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином.

Диуретики

Известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.

Пероральные контрацептивы

Не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон/35 мкг этинилэстрадиол).

Литий

Отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.

Другие НПВП

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).

Другие препараты

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магнийсодержащие препараты), омепразолом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.

Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее, при одновременном применении дигоксина и индометацина и ибупрофена у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении с другими препаратами, повышающими концентрацию дигоксина в плазме крови. Нет информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему, следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином. В этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции.

Целекоксиб преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Так как барбитураты являются индукторами изофермента CYP2C9, при их одновременном применении с целекоксибом может отмечаться снижение концентрации последнего в плазме крови.

Передозировки

Симптомы

Клинический опыт передозировки ограничен. Безклинически значимых побочных эффектов применялись однократные дозы до 1200 мг имногократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки.

Лечение

При подозрении на передозировку необходимообеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительнодиализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови из-завысокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.

Фармакологическое действие

НПВС. Является селективным ингибитором ЦОГ-2, благодаря этому блокирует образование воспалительных простаноидов.\nВ терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует ЦОГ-1, следовательно, не оказывает влияния на простаноиды, синтезируемые за счет активации ЦОГ-1.\nКритерии определения специфичности по отношению к ЦОГ-2 включают в себя отсутствие побочных явлений, обусловленных действием ЦОГ-1, особенно язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (кровотечений, перфораций, обструкции пилорического отверстия) и отсутствие ингибирования ЦОГ-2-зависимой агрегационной активности тромбоцитов.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики