Абакавир в Вологде

Таблеткиовальные двояковыпуклые, с риской, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.На поперечном разрезе — белого или почти белого цвета.

Всасывание

Абакавирбыстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступностьабакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83%. Среднее времядостижения максимальной сывороточной концентрации (Tmax)при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 ч, а ввиде раствора — около 1 ч.

Небыло отмечено отличий площади под фармакокинетической кривой«концентрация-время» (AUC) для абакавира в форме таблеток и раствора. Приприеме абакавира внутрь в форме таблеток в дозе 300 мг два раза в суткисредняя максимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cmax)составляла 3,00 мкг/мл, а средняя AUC в течение 12‑часовогоинтервала между приемами препарата составляла 6,02 мкг×ч/мл(суточная AUC составила примерно 12,0 мкг×ч/мл). Значение Cmaxпри применении раствора для приема внутрь было немного выше, чем при применениитаблеток. После однократного применения абакавира в форме таблеток в дозе600 мг средняя Cmax абакавира составляла около 4,26 мкг/мл,а средняя AUC∞ составляла 11,95 мкг×ч/мл.

Приемпищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Cmax, но не влияетна общую концентрацию в плазме крови (AUC). Поэтому абакавир можно приниматьвне зависимости от приема пищи.

Неожидается, что прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердойпищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и,следовательно, на его клиническую эффективность. Это заключение основано нафизико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества ирастворимости in vitroтаблеток абакавира в воде при условии, что пациент измельчает и добавляет впищу или жидкость 100% таблетки и принимает немедленно.

Распределение

Привнутривенном введении кажущийся объем распределения абакавира составляет около0,8 л/кг, что указывает на то, что абакавир свободно проникает в тканиорганизма.

Исследованияс участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникаетв спинномозговую жидкость (СМЖ), при этом отношение AUC абакавира в СМЖ к AUCабакавира в плазме крови составляет 30–44%. В фармакокинетическом исследованиифазы I изучалось проникновение абакавира в СМЖ после применения в дозе300 мг два раза в сутки. Средняя концентрация абакавира в СМЖ достигаласьчерез 1,5 ч после приема и составляла 0,14 мкг/мл. В другомфармакокинетическом исследовании при применении абакавира в дозе 600 мгдва раза в сутки его концентрация в СМЖ со временем повышалась от примерно0,13 мкг/мл через 0,5–1 ч после приема до примерно 0,74 мкг/млчерез 3–4 ч после приема. Хотя максимальная концентрация может быть недостигнута через 4 ч, наблюдаемые значения в 9 раз превышают IC50абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л.

Висследованиях связывания с белками плазмы крови in vitro установлено, что в терапевтическихконцентрациях абакавир незначительно или умеренно (примерно на 49%) связываетсяс белками плазмы крови человека. Это указывает на низкую вероятностьлекарственных взаимодействий, связанных с вытеснением препаратов из связи сбелками плазмы крови.

Метаболизм

Абакавирметаболизируется главным образом в печени, менее 2% введенной дозы выводитсяпочками в неизмененном виде. В организме человека абакавир метаболизируется восновном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'‑карбоновойкислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'‑глюкуронида,что составляет около 66% от введенной дозы препарата. Указанные метаболитыэкскретируются почками.

Выведение

Среднийпериод полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. После многократногоприема абакавира внутрь в дозе 300 мг два раза в сутки не наблюдаетсязначимая кумуляция препарата. Выведение абакавира осуществляется посредствомметаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками.Около 83% введенной дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов иабакавира в неизменном виде, а оставшееся количество выводится через кишечник.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавирхорошо и быстро всасывается при применении у детей в форме раствора для приемавнутрь и в форме таблеток. Было показано, что экспозиция абакавира в плазмекрови одинакова при применении обеих лекарственных форм в одинаковых дозах. Удетей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии срекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови сходнас таковой у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток для приемавнутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозицияабакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в формераствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокиедозы в мг/кг. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием одинраз в сутки эквивалентен по показателю AUC0‑24 приему такой жеобщей суточной дозы препарата, разделенной на два раза в сутки при примененииабакавира как в форме раствора для приема внутрь, так и в форме таблеток.

Отсутствуютдостаточные данные по безопасности для рекомендации применения абакавира удетей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, чтопри применении у новорожденных в возрасте до 30 дней в дозе 2 мг/кгнаблюдаются сходные или более высокие значения AUC по сравнению с применениемдозы 8 мг/кг у детей старшего возраста.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетикаабакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентовпожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени,почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и другиепринимаемые лекарственные препараты.

Пациенты с нарушением функции почек

Абакавирметаболизируется главным образом в печени, около 2% его выводится почками внеизмененном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадиейпочечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функциейпочек. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы нетребуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавирметаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучаласьу пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкалеЧайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC абакавирав среднем в 1,89 раза и увеличении периода полувыведения абакавира в1,58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значения AUC метаболитовабакавира, однако скорость их образования и выведения при этом снижается.

Длядостижения экспозиции, соответствующей терапевтическому диапазону приприменении препарата пациентами без заболеваний печени, пациентам с нарушениемфункции печени легкой степени следует принимать абакавир в дозе 200 мг двараза в сутки. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функциипечени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение абакавира уэтих групп пациентов не рекомендуется.

Механизм действия

Абакавирявляется нуклеозидным аналогом ингибиторов обратной транскриптазы. Это мощныйселективный ингибитор ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2, включая штаммы ВИЧ‑1 сосниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину иневирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь вактивную форму карбовир-5'‑трифосфата (карбовир‑ТФ). По даннымисследований in vitro, егомеханизм действия в отношении ВИЧ представляет собой ингибирование ферментаобратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи и остановке цикларепликации вируса.

Неотмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клетокпри комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ)диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабиномили зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ)невирапином или ингибитором протеазы (ИН ВИЧ) ампренавиром.

Фармакодинамические эффекты

Резистентныек абакавиру штаммы ВИЧ-1 были получены in vitroи характеризуются специфичными генотипическими изменениями в кодонах генаобратной транскриптазы (ОТ) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). РезистентностьВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительномедленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующаяконцентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штаммавируса требуются множественные мутации.

Резистентныек абакавиру штаммы могут также проявлять сниженную чувствительностью кламивудину, залцитабину и/или диданозину, но сохранять чувствительность кзидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром иингибиторами протеазы ВИЧ или ННИОТ маловероятно. Неэффективность терапиипервой линии, включающей абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественносвязана с единичной мутацией M184V, что сохраняет возможность широкого выборарежимов терапии второй линии.

Абакавирпроникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ‑1.В сочетании с другими антиретровирусными препаратами абакавир может сыгратьроль в профилактике развития неврологических осложнений ВИЧ-инфекции изамедлять появление резистентных штаммов в ЦНС.

Поданным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир вдозе 300 мг два раза в сутки и только одну дозу 300 мг за 24 чдо взятия проб для анализа, среднее геометрическое значение конечноговнутриклеточного периода полувыведения карбовира‑ТФ в равновесномсостоянии составило 20,6 ч, в то время как среднее геометрическое значениепериода полувыведения абакавира из плазмы крови составило 2,6 ч.Равновесные фармакокинетические показатели при применении абакавира в дозе600 мг один раз в сутки сравнивали с таковыми при применении абакавира вдозе 300 мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании сучастием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира‑ТФв мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе600 мг один раз в сутки по показателям AUC в состоянии равновесия за24 ч (AUC24,ss, выше на 32%) максимальной суточной концентрациив состоянии равновесия за 24 ч (Cmax 24,ss, выше на 99%) иостаточной концентрации в равновесном состоянии за 24 ч(Cmin 24,ss,выше на 18%) по сравнению с применением абакавира в дозе 300 мг два раза всутки, что свидетельствует о возможности применения препарата уВИЧ-инфицированных пациентов в дозе 600 мг один раз в сутки. Эффективностьи безопасность препарата при применении один раз в сутки была также показана вбазовом клиническом исследовании (CNA30021).

Длямногих зарегистрированных нежелательных реакций остается неясным, связано ли ихразвитие с применением абакавира либо широкого спектра лекарственныхпрепаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются проявлениемосновного заболевания.

Многиеиз перечисленных ниже нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, лихорадка,утомляемость, сыпь) часто развиваются как проявления реакциигиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этихсимптомов показано тщательное обследование пациента на наличие РГЧ. Еслипрепарат Абакавир Канон был отменен в связи с появлением любого извышеперечисленных симптомов, и принято решение возобновить терапию этимпрепаратом, ее лечение следует начинать только под непосредственным медицинскимнаблюдением.

Былизарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы,синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которыхнельзя было исключить РГЧ к абакавиру. В таких случаях необходимо прекратитьприем лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможностивозобновления.

Большинствоперечисленных ниже нежелательных реакций не являются ограничивающими лечение.Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто:потеря аппетита, гиперлактатемия.

Редко:лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто:головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто:тошнота, рвота, диарея.

Редко:панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:сыпь (при отсутствии системных проявлений).

Оченьредко: полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона,токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто:лихорадка, сонливость, утомляемость.

Вконтролируемых клинических исследованиях изменение лабораторных показателей прилечении абакавиром наблюдалось нечасто, как и в контрольной группе пациентов,не получавших препарат.

Имеютсясообщения о развитии лактоацидоза, иногда с летальным исходом, обычносопровождавшегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие терапиианалогами нуклеозидов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакциягиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательнаяреакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы РГЧприведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клиническихисследований или при пострегистрационном наблюдении.

Симптомыи признаки, зарегистрированные не менее чем у10% пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Практическиу всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычномакулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции также могутпротекать без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают симптомы состороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональныесимптомы, такие как сонливость и недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (обычномакулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе,изъязвление слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов груднойклетки и средостения

Одышка, кашель,боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательнаянедостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы/психики

Головная боль, парестезия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение биохимических показателей функции печени, гепатит,печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнойткани

Миалгия, редко миолиз,артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышениеконцентрации креатинина, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка, утомляемость, недомогание, отеки,лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактическиереакции.

Возобновлениеприема препарата Абакавир Канон после РГЧ на абакавир приводит к быстромуповторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычнопротекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включатьугрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда реакции такжевозникали при возобновлении терапии абакавиром после его отмены, вызваннойпоявлением одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше),и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении примененияабакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомовРГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Метаболические параметры

Массатела, концентрации липидов и глюкозы крови могут повышаться во времяантиретровирусной терапии.

Применениекомбинированной антиретровирусной терапии сопровождалось метаболическиминарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия,инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Синдром восстановления иммунитета

УВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент началакомбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительнойреакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточныхявлений. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также наблюдалисьна фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявленийварьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после началатерапии.

Остеонекроз

Зарегистрированыслучаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, напродвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированнойантиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.

Дети

Данныепо безопасности, подтверждающие однократное дозирование абакавира у детей ввозрасте от 3 месяцев до 17 лет, были получены в исследовании ARROW(COL105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ‑1, получали абакавири ламивудин один или два раза в сутки. Не было выявлено никаких дополнительныхпроблем в отношении безопасности у детей, принимавших абакавир один или двараза в сутки, по сравнению со взрослыми.

Подробнуюинформацию о клиническом ведении в случае подозрения на РГЧ к абакавирусм. в разделе «Особые указания».

Исследованияin vitro и анализ основныхизвестных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие сдругими препаратами маловероятно. Абакавир характеризуется отсутствиемспособности к ингибированию метаболизма с участием изофермента CYP3A4 системыцитохрома P450. В исследованиях in vitroтакже показано, что абакавир не вступает во взаимодействия спрепаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6.Клинические исследования не выявили индукции метаболизма в печени. Такимобразом, взаимодействие абакавира с антиретровирусными ингибиторами протеазыВИЧ и другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит приучастии основных изоферментов системы цитохрома P450, маловероятно.Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействиймежду абакавиром, зидовудином и ламивудином.

Мощныеиндукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, при ихвоздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу могут незначительно уменьшатьконцентрацию абакавира в плазме крови.

Влияние абакавира на фармакокинетику других веществ

In vitro абакавирдемонстрирует отсутствие или слабую способность к ингибированиюбелков-переносчиков лекарственных препаратов: транспортера органических анионов1B1 (OATP1B1),OATP1B3,белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или P‑гликопротеина(P‑gp);и минимальное ингибирование транспортера органических катионов 1(OCT1),OCT2и белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов 2‑K(MATE‑K).Таким образом, не ожидается, что абакавир будет влиять на концентрации в плазмекрови лекарственных препаратов, которые являются субстратами этихбелков-переносчиков.

Абакавирявляется ингибитором белка MATE1in vitro, однако обладает слабойспособностью влиять на концентрации субстратов белка MATE1в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до600 мг).

Влияние других веществ на фармакокинетику абакавира

In vitro абакавир неявляется субстратом OATP1B1,OATP1B3,OCT1,OCT2,OAT1,MATE1,MATE2‑K,ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью белка 2(MRP2) или MRP4, поэтому не ожидается, что лекарственные препараты, которыевлияют на активность данных переносчиков, будут влиять на концентрацииабакавира в плазме крови.

Несмотряна то, что in vitro абакавирявляется субстратом BCRP и P‑gp, клинические исследования показалиотсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира приодновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами P‑gp иBCRP).

Лекарственные взаимодействия, связанные с абакавиром

Этанол

Присовместном применении этанол оказывает влияние на метаболизм абакавира, приводяк увеличению AUC абакавира примерно на 41%. Учитывая профиль безопасностиабакавира, эти результаты не считаются клинически значимыми. На метаболизмэтанола абакавир не влияет.

Метадон

Поданным фармакокинетического исследования при применении абакавира в дозе600 мг два раза в сутки совместно с метадоном отмечалось снижение Cmaxабакавира на 35% и задержка tmax на 1 ч, однако AUC неизменялась. Изменения фармакокинетики абакавира не считаются клиническизначимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний системный клиренсметадона на 22%. Это изменение не считается клинически значимым у большинствапациентов, однако в некоторых случаях может возникать необходимость в коррекциидозы метадона. Вследствие этого пациенты, получающие лечение метадоном иабакавиром, должны находиться под наблюдением в связи с возможностью развитиясиндрома отмены, проявляющегося при снижении дозировки.

Ретиноиды

Ретиноидныесоединения, такие как изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы.Взаимодействие с абакавиром возможно, однако до настоящего времени неизучалось.

Симптомы

Вклинических исследованиях не было выявлено нежелательных реакций при примененииабакавира в разовых дозах до 1200 мг и суточных до 1800 мг. Действиепрепарата в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение

Вслучае передозировки за пациентом устанавливают наблюдение для выявлениясимптомов отравления и своевременного начала лечения. При необходимостипроводят симптоматическое лечение. Эффективность перитонеального диализа игемодиализа для удаления абакавира неизвестна.