Действующее вещество
Эпоэтин альфа
Показания
- анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей, в том числе у пациентов, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе;- анемия у взрослых онкологических пациентов при солидных (немиелоидных) опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе (для профилактики и лечения);- анемия у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл;- в рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у пациентов с уровнем гематокрита, равным 33-39 %, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа;- перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл у взрослых пациентов, не имеющих анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.
Противопоказания
- неконтролируемая артериальная гипертензия;- повышенная чувствительность к компонентам препарата;- пациентам с тяжелой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией);- при беременности и в период грудного вскармливания;- пациентам, по каким-либо причинам, не имеющим возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию;- пациентам с парциальной красноклеточной аплазией, получавшим терапию каким-либоэритропоэтином.С осторожностьюЭпоэтин альфа следует применять с большой осторожностью у пациентов с эпилепсией, эпилептическим синдромом (в том числе в анамнезе) или с заболеваниями, которые могут спровоцировать эпилептическую активность (например, инфекции ЦНС или метастазы мозга), тромбоцитозом, тромбозом (в анамнезе), облитерирующими заболеваниями периферических сосудов и другими сосудистыми осложнениями, подагрой, при серповидно-клеточной анемии, железо-, В\2- или фолиево-дефицитных состояниях, ишемической болезни сердца.Если количество ретикулоцитов менее 20000 мм3 (или менее 20000/мкл, или менее 0,5 %), количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и если отсутствуют другие причины потери эффективности, необходимо провести анализ на наличие антител к эритропоэтину и исследование костного мозга для диагностики парциальной красноклеточной аплазии.В случае, если подозревается диагноз парциальной красноклеточной аплазии, следует немедленно прекратить лечение эпоэтином альфа. Не следует назначать аналогичные препараты в связи с возможностью перекрестной реакции антител к эритропоэтину с другими эритропоэтинами. По показаниям может быть проведена соответствующая терапия (гемотрансфузии).Эпоэтин альфа, будучи ростовым фактором, может оказывать стимулирующее действие на некоторые типы опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.Применение при беременности и в период грудного вскармливанияБеременностьДанные о применении эритропоэтина альфа у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие у эритропоэтина альфа репродуктивной токсичности. Применение препарата при беременности не рекомендовано.Период грудного вскармливанияНеизвестно, проникает ли эритропоэтин альфа в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано.
Состав
Состав на один шприцДействующее вещество: Эпоэтин альфа (эритропоэтин человека рекомбинантный) 10 000 MEВспомогательные вещества:Натрия хлорид 5,84 мгНатрия цитрата дигидрат 4,776 мгАльбумина раствор (в пересчете на сухой альбумин) 2,5 мгЛимонной кислоты моногидрат 0,057 мгВода для инъекций до 1 мл
Описание лекарственной формы
Прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакокинетика
Период полувыведения при внутривенном введении составляет 5-6 часов, вне зависимости от тяжести заболевания. Объем распределения приблизительно равен объему плазмы. Концентрация препарата в сыворотке крови при подкожном введении значительно ниже, чем при внутривенном введении. Уровень препарата в сыворотке крови повышается медленно и достигает максимума через 12-18 часов после подкожного введения. Период полувыведения при подкожном введении составляет примерно 24 часа. Биодоступность препарата при подкожном введении составляет около 25 %.Внутривенное введениеИзмерение концентрации эритропоэтина альфа после нескольких внутривенных (в/в) инъекций при введении от 50 до 100 МЕ/кг выявило время полувыведения 4 ч у здоровых добровольцев и более долгий период полувыведения у пациентов с ХПН - около 5 ч после доз 50, 100 и 150 МЕ/кг. Для детей период полувыведения составляет 6 ч. При анализах крови с интервалом как минимум 4 дня, ожидаемые значения периода полувыведения от 20,1 до 33,0 ч были отмечены для онкологических пациентов, получавших 667 и 1500 МЕ/кг эритропоэтина альфа в/в.Подкожное введениеСывороточные концентрации при подкожном введении эритропоэтина альфа ниже, чем при внутривенном. Сывороточные концентрации нарастали медленно и достигали пиковых значений в период от 12 до 18 ч после подкожного введения. Максимальная сывороточная концентрация при подкожном введении ниже пикового значения при внутривенном введении (примерно на 1/20 от значения).Накопления не происходит: сывороточные концентрации остаются прежними, как для анализов через 24 ч после первого введения, так и через 24 ч после последнего введения. Профили концентрация-время для недели 1 и недели 4 были одинаковыми при нескольких введениях 600 МЕ/кг/раз еженедельно у здоровых добровольцев.Время полувыведения при подкожном введении около 24 ч. Средние значения времени полувыведения были 19,4±8,1 и 15,0±6,1 при нескольких введениях дозы 150 МЕ/кг три раза в неделю и 40000 ME раз в неделю, соответственно.В исследованиях сравнивали режимы дозирования эритропоэтина альфа: 40000 ME подкожно один раз в неделю с 150МЕ/кг подкожно три раза в неделю у здоровых пациентов, были оценены следующие параметры. Исходя из сравнения AUC, относительная биодоступность эритропоэтина альфа 40000 ME один раз в неделю сравнительно с 150 МЕ/кг три раза в неделю была 176 %.Биодоступностъ эритропоэтина альфа при подкожном введении в дозе 120 МЕ/кг была значительно ниже, чем при внутривенном: около 20 %.Особые группы пациентовДанные фармакокинетических исследований не выявили существенных различий в периоде полувыведения для пациентов в возрасте 65 лет и старше.Исследования на 7 новорожденных с низкой массой тела и 10 здоровых взрослых при внутривенном введении эритропоэтина альфа показали, что объем распределения был примерно от 1,5 до 2 раз выше у недоношенных детей, чем у здоровых добровольцев, а клиренс - примерно в 3 раза.Фармакокинетические показатели для здоровых добровольцев по сравнению с онкологическими пациентами с анемией, вызванной циклической химиотерапией, различались на первой неделе применения (во время получения химиотерапии последними), но были одинаковым на третьей неделе (в отсутствие химиотерапии у пациентов с анемией), режим дозирования 150 МЕ/кг три раза в неделю или 40000 ME один раз в неделю.Эпоэтин альфа обладает минимальной способностью индуцировать образование антител. Исследований канцерогенное™ не проводилось.Эпоэтин альфа не вызывает мутаций бактериальных генов (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, а также мутаций генов локуса HGPRT. В ходе одного исследования было выявлено отсутствие различий в частоте возникновения фиброза костного мозга у пациентов, находившихся на диализе и получавших эпоэтин альфа в течение трех лет, и у аналогичных пациентов, не получавших эпоэтин альфа. Тератогенность препарата у человека не изучена, у крыс и кроликов тератогенное действие эпоэтина альфа не обнаружено.
Фармакодинамика
Эпоэтин альфа (эритропоэтин альфа) представляет собой очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз; влияет на деление и дифференциацию клеток-предшественников. Он продуцируется клетками млекопитающих со встроенным геном, кодирующим синтез эритропоэтина человека. По биологическим свойствам эпоэтин альфа не отличается от человеческого эритропоэтина. Белковая фракция составляет около 58% от молекулярной массы и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи присоединены к белку тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Молекулярный вес эритропоэтина составляет приблизительно 32000–40000 Да.
После введения препарата количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения 59Fе увеличиваются. На культуре клеток костного мозга показано, что эпоэтин альфа избирательно стимулирует эритропоэз, не оказывая влияния на лейкопоэз.
Здоровые добровольцы
После введения единичной дозы эритропоэтина альфа (от 20000 до 160000 МЕ п/к) наблюдался дозозависимый ответ, оцененный по следующим фармакодинамическим маркерам: содержание ретикулоцитов, эритроцитов и гемоглобина. Профиль «концентрация — время» с пиком и возвратом к базовой линии наблюдался для изменения числа ретикулоцитов. Менее четкий профиль наблюдался для эритроцитов и гемоглобина. Все фармакодинамические маркеры возрастали в линейной зависимости с максимальным значением ответа при наиболее высоких дозах.
При сравнении введения одной дозы 40000 МЕ и трех доз 150 МЕ/кг в неделю, несмотря на различие профилей «концентрация — время», фармакодинамический ответ был одинаковым для обоих режимов дозирования. Дополнительно проводили сравнение режимов при введении 1 раз в неделю и 1 раз в 2 нед. В итоге, по результатам фармакодинамических исследований, режим 40000 МЕ 1 раз в неделю показал себя более эффективным, чем однократное введение в 2 нед, несмотря на подобие показателей для ретикулоцитов.
Пациенты с ХПН
Эритропоэтин альфа способен стимулировать эритропоэз у пациентов с анемией и ХПН, включая находящихся на гемодиализе. 1-й очевидный ответ на введение эритропоэтина альфа с повышением числа ретикулоцитов наблюдался через 10 дней с последующим повышением показателей гематокрита, эритроцитов и гемоглобина, обычно в период от 2 до 6 нед. Ответ для гемоглобина различается для отдельных пациентов и может зависеть от запасов железа и сопутствующих проблем со здоровьем.
Дети с ХПН
В клинических исследованиях с участием пациентов от 0,5 до 18 лет эритропоэтин альфа вводился в режиме 75 МЕ/кг/нед в/в в 2 или 3 дозы после диализа, титрование дозы производилось на 75 МЕ/кг/нед с интервалом в 4 нед (до максимальных 300 МЕ/кг/нед), для достижения роста концентрации гемоглобина 10 г/л/мес. 81% пациентов достиг желаемого значения концентрации гемоглобина: от 96 до 112 г/л. При среднем времени лечения 11 нед и средней дозе 150 МЕ/кг/нед, из пациентов, достигших целевых результатов терапии, 90% находились на режиме введения 3 раза в неделю.
Пациенты с анемией, вызванной проведением химиотерапии
Эритропоэтин альфа при введении 3 раза в неделю или 1 раз в неделю показал способность повышать гемоглобин и уменьшать потребность в переливании крови через месяц после начала химиотерапии у онкологических пациентов с анемией. Профили AUC фармакодинамических параметров (содержание эритроцитов, ретикулоцитов, гемоглобина) были одинаковы для здоровых добровольцев и для пациентов после химиотерапии.
Взрослые участники программы сбора аутологичной крови перед обширным хирургическим вмешательством
Эритропоэтин альфа доказанно стимулирует выработку эритроцитов с целью увеличить объем сбора аутологичной крови и останавливает снижение содержания гемоглобина у взрослых пациентов, направленных на обширные хирургические операции, которые не собираются создавать запас собственной крови.
Взрослые пациенты перед ортопедическими операциями
Для пациентов перед обширным хирургическим вмешательством со значением показателя гемоглобина до лечения от >100 до ≤130 г/л эритропоэтин альфа снижает риск получения трансфузии чужой крови и ускоряет восстановление числа эритроцитов (повышает уровень гемоглобина, значение гематокрита и число ретикулоцитов).
Побочные действия
Во время терапии эпоэтином альфа наиболее часто наблюдается дозозависимое повышение артериального давления или ухудшение течения уже существующей артериальной гипертензии. Необходимо адекватно контролировать артериальное давление, особенно в начале терапии эпоэтином альфа. Также очень часто наблюдались диарея, тошнота, повышение температуры, рвота. Гриппоподобный синдром чаще всего наблюдался в начале терапии.У пациентов, получающих эритропоэтин стимулирующие препараты, наблюдалась повышенная частота тромботических сосудистых явлений.Отмечались реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек.Гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, требующий интенсивной терапии, наблюдался во время терапии эритропоэтином у пациентов, ранее имевших нормальное или пониженное артериальное давление. Рекомендуется внимательно наблюдать за возникновением внезапных мигренеподобных головных болей.Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень частые (> 10 %), частые (> 1 % и < 10 %), нечастые (> 0,1 % и < 1 %), редкие (> 0,01 % и < 0,1 %) и очень редкие (< 0,01 %) и неустановленной частоты.Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень редкие - эритропоэтиновая антитело-опосредованная парциальная красноклеточная аплазия, тромбоцитемия.Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, судороги, неустановленной частоты - цереброваскулярные случаи (в т.ч. инсульт, включающий церебральный инфаркт и внутримозговое кровоизлияние), транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия.Офтальмологические нарушения: неустановленной частоты - тромбоз сетчатки. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - артериальная гипертензия (в т.ч. гипертонический криз), артериальные и венозные (в т.ч. летальные случаи) тромбозы и эмболии: тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз (в т.ч. инфаркт миокарда), тромбоз артериовенозного шунта аневризмы, эмболия легочной артерии.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, диарея, рвота.Нарушения со стороны дыхательной системы: частые - кашель, неустановленной частоты - заложенность дыхательных путей.Нарушения со стороны кожи: частые - кожная сыпь, неустановленной частотыкрапивница, ангионевротический отек.Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - миалгия, артралгия, боль в костях, боль в конечностях.Нарушения метаболизма и питания: нечастые - гиперкалиемияДругие: очень частые - повышение температуры, частые - гриппоподобный синдром, озноб, периферические отеки, реакции в месте введения препарата, тромбоз шунта (в т.ч. компонент диализа), неустановленной частоты - порфирия, неэффективность препарата.
Взаимодействия
Данных о взаимодействии эпоэтина альфа с другими лекарственными средствами нет. Препараты, которые снижают эритропоэз, могут ослаблять действие эритропоэтина альфа. Однако возможно влияние на концентрацию циклоспорина при одновременном применении, вследствие этого требуется дополнительный контроль уровня циклоспорина в сыворотке крови с последующей его коррекцией.Нельзя разводить и переливать препарат из оригинальной в какую-либо другую емкость, нельзя вводить Эральфон® в смеси с другими лекарственными средствами.У пациентов с метастазирующим раком груди, которым назначен одновременный прием эпоэтина альфа подкожно, в дозировке 40000 МЕ/мл и трастузумаба в дозировке 6 мг/кг, введение эпоэтина альфа не влияет на фармакокинетику трастузумаба.
Передозировки
При передозировке эпоэтина альфа возникают эффекты, отражающие крайнюю степень выраженности его фармакологического действия.
При очень высоком содержании гемоглобина возможно применение кровопусканий.
Фармакологическое действие
гемопоэтическое
Характеристики
Действующее вещество (МНН)
