Дуодарт в Волгограде

Показания

Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• выраженная печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (КК ниже 10 мл/мин), артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и другие).

Состав

* дутастерид (полуфабрикат) представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
** количество тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката), используемого в капсуле, основано на определении тамсулозина гидрохлорида в пеллете.

Вспомогательные вещества: моно-ди-глицериды каприловой/каприновой кислоты (МДК) - 299.47 мг, бутилгидрокситолуол (БГТ) - 0.03 мг.
Общая масса содержимого - 300 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин - 116.11 мг, глицерол - 66.32 мг, титана диоксид - 1.29 мг, краситель железа оксид желтый - 0.13 мг.
Общая масса оболочки капсулы - 184 мг.
Технологические добавки: триглицериды среднецепочечные (ТСЦ) - q.s., лецитин - q.s.
Общая масса дутастерида (полуфабриката) - 484 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 138.25 мг, сополимер метакриловая кислота : этилакрилат (1:1) 30% дисперсия^# - 8.25 мг, тальк - 8.25 мг, триэтилцитрат - 0.825 мг.
Масса ядра пеллеты - 156 мг.

Состав оболочки пеллеты: сополимер метакриловая кислота : этилакрилат (1:1) 30% дисперсия^# - 10.4 мг, тальк - 4.16 мг, триэтилцитрат - 1.04 мг.
Масса оболочки пеллеты - 15.6 мг.
Общая масса тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката) - 172 мг.

^# смесь сополимера метакриловой кислоты : этилакрилата также содержит вспомогательные вещества полисорбат 80 и натрия лаурилсульфат в качестве эмульгаторов.

Состав твердой капсулы из гипромеллозы (коричневый корпус): каррагинан - 0-1.3 мг, калия хлорид - 0-0.8 мг, титана диоксид ~1 мг, краситель железа оксид красный ~5 мг, вода очищенная ~5 мг, гипромеллоза-2910 - до 100 мг.
Технологические добавки: воск карнаубский - q.s., крахмал кукурузный - q.s.

Состав твердой капсулы из гипромеллозы (оранжевая крышечка): каррагинан - 0-1.3 мг, калия хлорид - 0-0.8 мг, титана диоксид ~6 мг, краситель солнечный закат желтый^## ~0.1 мг, вода очищенная ~5 мг, гипромеллоза-2910 - до 100 мг, чернила черные ~0.05 мг.
Технологические добавки: воск карнаубский - q.s., крахмал кукурузный - q.s.

^## в досье производителя называется "краситель FD&C желтый 6".

Состав чернил черных SW-9010⁺: шеллак - 24-27% м/м, пропиленгликоль - 3-7% м/м, краситель железа оксид черный - 24-28% м/м.
Состав чернил черных SW-9008⁺: шеллак - 24-27% м/м, пропиленгликоль - 3-7% м/м, краситель железа оксид черный - 24-28% м/м, калия гидроксид - 0.05-0.1% м/м.
Теоретическая общая масса на 1 капсулу - 0.05 мг.

⁺ в процессе печати дегидратированный спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, вода очищенная и аммиака раствор концентрированный удаляются.

Описание лекарственной формы

Продолговатые твердые капсулы с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код «GS 7CZ».

Содержимое капсул: продолговатая непрозрачная матово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула и от белого до почти белого цвета пеллеты. Размер капсул №00.

Фармакокинетика

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При этом наблюдалось снижение Cmax тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не имел никакого влияния на AUC тамсулозина.

Дутастерид

Всасывание

Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (500 мкг) Cmax в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного перорального приема дутастерида, свидетельствуют о большом Vd (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня концентрации через 3 месяца. Css дутастерида в сыворотке крови, равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема дутастерида в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке крови, Css дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11.5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруживаемых в сыворотке крови человека, были детектированы в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. Для достижения стабильной концентрации после приема внутрь дутастерида в суточной дозе 500 мкг от 1% до 15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл, дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном линейно, с Т1/2 от 3 до 5 недель. При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный Т1/2 составляет 3-5 недель и после повторного приема в дозе 500 мкг/сут более медленный клиренс доминирует и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения его приема.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы - дутастерида и блокатора α1а-адренорецепторов - тамсулозина гидрохлорида.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, обуславливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин ингибирует α1а-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% α1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Фармакодинамические свойства

Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 % и 90 % соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания в результате уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. α1-адреноблокаторы могут снижать артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления.

Побочные действия

Клинические исследования препарата Дуодарт не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна в результате клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение четырех лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

Применение комбинации дутастерида и тамсулозина

Данные клинических исследований

Следующие нежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой ≥ 1%), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT

Нежелательная

реакция Частота возникновения нежелательной реакции

1 -й год 2-й год 3-й год 4-й год

- Комбинацияа

(n) (n =1610) (n =1428) (n =1283) (n =1200)

- Дутастерид (n =1623) (n =1464) (n =1325) (n =1200)

- Тамсулозин (n =1611) (n =1468) (n =1281) (n =1112)

Эректильная

дисфункцияб

- Комбинация 6% 2% < 1% < 1%

- Дутастерид 5% 2% < 1% < 1%

- Тамсулозин 3% 1% < 1% 1%

Снижение

либидоб

- Комбинация 5% < 1% < 1% 0%

- Дутастерид 4% 1% < 1% 0%

- Тамсулозин 2% < 1% < 1% < 1%

Нарушение

эякуляцииб

- Комбинация 9% 1% < 1% < 1%

- Дутастерид 1% < 1% < 1% < 1%

- Тамсулозин 3% <1% < 1% < 1%

Нарушения со стороны грудных железв

- Комбинация 2% < 1% < 1% < 1%

- Дутастерид 2% 1% < 1% < 1%

- Тамсулозин < 1% < 1% < 1% 0%

Головокружение

- Комбинация 1% < 1% < 1% < 1%

- Дутастерид < 1% < 1% < 1% < 1%

- Тамсулозин 1% < 1% < 1% 0%

а - комбинация: дутастерид 0,5 мг один раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки.

6 - данные нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакций неизвестно.

в - включая болезненность и увеличение грудных желез.

Применение дутастерида в качестве монотерапии

Данные клинических исследований

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнение дутастерида (n = 2167) с плацебо (n = 2158), оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT (см. таблицу выше).

Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-х летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный отек и ангионевротический отек)

Нарушения психики

Очень редко: Ухудшение настроения

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы

Очень редко: тестикулярная боль, тестикулярный отек

Применение тамсулозина в качестве монотерапии

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. В таблице, представленной ниже, частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчетов клинических исследований, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчетов пострегистрационных наблюдений.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: учащенное сердцебиение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: запор, диарея, рвота

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: астения

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение

Редко: обморок

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы

Часто: нарушение эякуляции

Очень редко: приапизм

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: ринит

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница

Редко: ангионевротический отек

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: постуральная гипотензия

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом α1а-адреноблокаторов, в том числе тамсулозина.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и сухость во рту.

Взаимодействия

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом, отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекция дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия - тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками какого-либо значимого фармакокинетического или фармакодинамического лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Тамсулозин

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие альфа₁-адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими альфа₁-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению С_mах и AUC тамсулозина с коэффициентом 2.2 и 2.8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению С_mах и AUC тамсулозина с коэффициентом 1.3 и 1.6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозииом не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (400 мкг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Дуодарт и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В 3 исследованиях, в которых тамсулозин (400 мкг в течение 7 дней, затем 800 мкг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт.

Одновременное назначение тамсулозина (400 мкг/сут в течение 2 дней, затем 800 мкг/сут в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (800 мкг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11% до 12% С_mах и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.

Передозировки

Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

Дутастерид

Симптомы

При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (500 мкг/сут), не отмечалось.

Лечение

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Тамсулозин

Симптомы: при передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии.

Лечение: в случае развития артериальной гипотензии необходимо проведение симптоматической терапии. АД может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, т.к. тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.

Фармакологическое действие

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики