Дексдор в Волгограде

Седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до ‑3 баллов по шкале возбуждения–седации Ричмонда (RASS)).

Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании.

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Атриовентрикулярная блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Детский возраст до 12 лет (для показания «седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании» — детский возраст до 18 лет).

Действующее вещество:

Дексмедетомидина гидрохлорид (в пересчете на дексмедетомидин) — 118 мкг (100 мкг);

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид — 9,0 мг, вода для инъекций — до 1,0 мл.

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения.

У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (T_1/2α) равным 6 мин.

Среднее значение терминального периода полувыведения (T_1/2) приблизительно равно 1,9–2,5 ч (min — 1,35, max — 3,68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (V_ss) приблизительно равно 1,16–2,15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных V_ss и Cl равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: T_1/2 приблизительно равен 1,5 ч, V_ss –– приблизительно 93 л и Cl — приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении, продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина –– 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α₁‑кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N‑глюкуронирование, прямое N‑метилирование и опосредованное цитохромом P₄₅₀ окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N‑глюкуронида.

Метаболит H‑1 (N‑метил‑3‑гидроксиметилдексмедетомидина О‑глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром P₄₅₀ катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3‑гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3‑метильной группе дексмедетомидина и Н‑3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома P₄₅₀ (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N‑глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N‑метил‑3‑гидроксиметилдексмедетомидина О‑глюкуронид, составляющий 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3‑гидроксиметилдексмедетомидин и его О‑глюкуронид составляют 1,11–7,66% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд‑Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся T_1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 ч соответственно.

Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные по детям, от новорожденных (рожденных на 28–44 неделе беременности) до детей возраста 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 мес. до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет, период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорожденных (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в следующей таблице:

Дексмедетомидин является селективным агонистом a₂‑адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, артериального давления и к дальнейшему усилению брадикардии.

Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при приеме в качестве монотерапии здоровыми пациентами.

Седация взрослых пациентов в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

В плацебо контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, Дексдор^® значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии препарата Дексдор^®. Исследования, проведенные вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что Дексдор^® можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95% ДИ 0,971, 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,922, 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от легкой до умеренной седации (RASS от 0 до ‑3) в течение 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM‑ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было седировать стандартными методами незамедлительно по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.

Седация детей в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

Эффективность и безопасность препарата Дексдор^® для седации в ОАРИТ была изучена в группе детей 12–17 лет (n = 57). Седация препаратом Дексдор^® проводилась до 5 суток в виде внутривенной инфузии без насыщающей дозы, начальная доза составила 0,7 мкг/кг/ч с возможностью титрования в диапазоне 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения целевого значения седации. 92% пациентов (95% ДИ: 86,04–95,80%) находились в целевом уровне седации, 98,2% пациентам (95% ДИ: 87,76–99,77%) не требовалась дополнительная терапия седативными препаратами.

Доказательство эффективности у детей было выявлено ранее в дозо-контролируемом исследовании в ОАРИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤17 лет. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20,3 часов, но не превышающем 24 часа. Нет данных по применению препарата свыше 24 часов у возрастной группы до 12 лет. Информация по применению препарата у новорожденных (28–44 недели гестации) очень ограничена и описывает только использование низких доз (≤0,2 мкг/кг/час). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту препарата Дексдор^® при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс определяется частотой сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОАРИТ частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин (n = 778) составляла 0,5% в сравнении с 0% у пациентов, получающих либо мидазолам (n = 338), либо пропофол (n = 275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Седация при проведении анестезиологического пособия у взрослых пациентов во время диагностических и хирургических манипуляций/седация в сознании

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований.

В исследовании 1 рандомизировали пациентов, которым выполняли определенные операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией, которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 129), или 0,5 мкг/кг (n = 134), или плацебо (физиологический раствор: n = 63) в течение более 10 минут, а затем поддерживающую инфузию со скоростью 0,6 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии исследуемым препаратом титрировали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов, которые достигли целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации, OAA/S ≤4), без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 54% пациентов в группе, получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина и 40% в группе, получавшей 0,5 мкг/кг дексмедетомидина, в сравнении с 3% пациентов в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина 1 мкг/кг и группу дексмедетомидина 0,5 мкг/кг, и не требующих введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 48% (95% ДИ: 37–57%) и 40% (95% ДИ: 28–48%) соответственно, в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1,5 (0,5–0,7) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2 (0,5–8,0) мг в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг в сравнении с плацебо составляла ‑3,1 мг (95% ДИ: ‑3,8–‑2,5) и ‑2,7 мг (95% ДИ: ‑3,3–‑2,1) соответственно, в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой дозы резервного мидазолама составляла 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (физиологический раствор) (n = 50) в течение свыше 10 минут с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0,7 мкг/кг/ч. Количество пациентов, у которых удалось достичь и удерживать целевое значение уровня седации >2 по шкале RSS (шкала седации Рамсея) без введения резервного седативного препарата мидазолама, составила 53% в группе дексмедетомидин по сравнению с 14% в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, не нуждающихся в резервной терапии мидазоламом, составила 43% (95% ДИ: 23–57%) в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1,1 мг в группе дексмедетомидина и 2,8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях дозы мидазолама составляла ‑1,8 мг (95% ДИ: ‑2,7–‑0,86) в пользу дексмедетомидина.

Резюме по профилю безопасности

При седации у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии являются снижение или повышение артериального давления и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13% пациентов.

Снижение артериального давления и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 и 0,9% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

При седации у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седации при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании

Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологического пособия перечислены ниже (протоколы исследований фазы III содержали заранее определенные пределы изменений артериального давления, частоты дыхания и сердечных сокращений, которые относятся к нежелательным явлениям):

-  гипотензия (55% в группе дексмедетомидина по сравнению с 30% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);

-  угнетение дыхания (38% в группе дексмедетомидина по сравнению с 35% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);

-  брадикардия (14% в группе дексмедетомидина по сравнению с 4% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Табличное резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные в таблице ниже, получены по результатам объединенных данных из клинических исследований у пациентов отделения интенсивной терапии.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

См. таблицу ниже:

¹ См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.

² Нежелательная реакция также наблюдалась в исследованиях седации при проведении анестезиологического пособия.

³ Частота «часто» в исследовании седации в условиях реанимации.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение артериального           давления и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особые указания».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введение дексмедетомидина иногда приводило к блокаде синусового узла. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и введении M‑холиноблокаторов, как то атропин и гликопиррония бромид.

В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или атриовентрикулярной блокадой.

Повышение артериального давления было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно избежать, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Профиль безопасности применения препарата Дексдор^® с целью седации до 5 суток у подростков (12–17 лет) был сходным с профилем взрослых.

Проводилась оценка лечения детей старше 1 месяца, преимущественно после операции, в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии продолжительностью до 24 часов; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый профилю у взрослых. Данные в отношении новорожденных (24–44 недели гестации) очень ограничены, дозы ограничены поддерживающими дозами <0,2 мкг/кг/ч. Литературные источники сообщали о единственном случае гипотермической брадикардии у новорожденного.

Исследование лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено.

Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

Ингибирование энзимов CYP, включая CYP2B6, с помощью дексмедетомидина было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно CYP2B6.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать изоферменты CYP2A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, такая возможность в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость не известна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например, β‑адреноблокаторов, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20‑месячного ребенка и взрослого соответственно. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки были брадикардия, снижение артериального давления, повышение артериального давления, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

В случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить.

Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниями (см. раздел «Особые указания»). При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.