Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 20 шт. в Уфе

Способ применения Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 20 шт.

Препарат Эликвис® принимают внутрь независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДЕЗ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 часов.

1. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава:

2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства).

При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения.

У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.

2. У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 5 мг два раза в сутки.

У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг два раза в сутки:

При наличии сочетания двух или более из следующих характеристик - возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).

Терапию следует продолжать длительное время.

3. Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):

По 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца.

4. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):

По 2,5 мг два раза в сутки после, как минимум, 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом.

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:

• не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения тромбоза глубоких вен, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА;
• при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется.

 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации:

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения тромбоза глубоких вен, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА;
• у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки.

Нет данных о применении апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.

Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса А или В по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется.

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (ACT) в два раза выше верхней границы нормы или общего билирубина в полтора и более раз выше верхней границы нормы. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®.

Применение у пожилых пациентов

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п.2 - применение при фибрилляции предсердий).

Масса тела

Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п.2 - применение при фибрилляции предсердий).

Пол

Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса и этническое происхождение

Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).

Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К

Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0. При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®.

Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения MHO ≥ 2,0. При достижении МНО ≥ 2,0 прием препарата Эликвис® следует прекратить.

Кардиоверсия

Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®.

Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг два раза в сутки (по 2,5 мг два раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы (см. пункт 2 раздела "Способ применения и дозы")) для достижения адекватной антикоагуляции.

В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг два раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг два раза в сутки, если пациент подходит под категорию для снижения дозы (см. пункт 2 раздела "Способ применения и дозы"). Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 часа до проведения кардиоверсии.

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.

Показания к применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 20 шт.

• Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
• Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких, как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYIIA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Состав

Противопоказания к применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 20 шт.

Повышенная чувствительность к апиксабану или любому другомукомпоненту препарата.

Активное клинически значимое кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системесвертывания крови и клинически значимым риском развитиякровотечений.

Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым рискомбольшого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнееобострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; наличиезлокачественного новообразования с высоким риском кровотечения;недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавноперенесенное оперативное вмешательство на головном или спинноммозге, а также на органе зрения; недавно перенесенныйгеморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозноерасширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризмасосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговыеизменения сосудов.

Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин,а также применение у пациентов, находящихся на диализе.

Возраст до 18 лет (данные оприменении препаратаотсутствуют).

Беременность (данные о применении препарата отсутствуют).

Период грудного вскармливания (данные о применении препаратаотсутствуют).

Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтнымипрепаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ),низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.),производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральныеантикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабитатрам и др.), заисключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию илис терапии апиксабаном, когда нефракционированный гепаринназначается в дозах, необходимых для поддержания проходимостицентрального венозного или артериального катетера или когданефракционированный гепарин применяется при катетерной аблациифибрилляции предсердий.

Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы,глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Риск развития кровотечений

Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени,сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови иклинически значимым риском развития кровотечений. Необходимопрекратить применение препарата при появлении тяжелогокровотечения.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапияпрепаратом должна быть остановлена; также необходимо установитьисточник кровотечения. Среди возможных вариантов остановкикровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз илитрансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающихсостояниях, которые невозможно контролировать с помощьювышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введенияконцентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантногофактора свертывания крови VIIa.

У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектовпрепарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбинанаблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертываниякрови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения упациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует.

Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов,получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.

Следует соблюдать осторожность при одновременном примененииапиксабана с нестероидными противовоспалительными препаратами(НПВП) (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем,что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловойкислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввидупотенциально более высокого риска кровотечения.

Побочные действия

Передозировки

Антидот не известен. При передозировке возрастает рисккровотечений. Не ожидается, что применение гемодиализа припередозировке апиксабана будет эффективной мерой.

В рамках контролируемых клинических исследований апиксабанпринимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50мг/сутки в течение от 3 до 7 дней (25 мг, 2 раза в сутки, в течение7 дней или 50 мг, 1 раз в сутки, в течение 3 дней); клиническизначимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

В случае передозировки данного препарата можно рассмотретьвопрос о применении активированного угля.

При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2и 6 часов после приема апиксабана в дозе 20 мг, площадь под кривойконцентрация-время (AUC) для апиксабана уменьшалась на 50% и 27%соответственно (Сmах не изменялось). Период полувыведенияапиксабана уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 часа соответственно.

Взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз всутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так иР-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUCапиксабана в 2 раза и среднего значения Сmах - в 1,6 раза.

Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов,получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторамиизофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как антимикотикигруппы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол ипозаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изоферментаCYP3A4 и Р-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен,кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому,приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови вменьшей степени. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации сдругими препаратами, не являющимися мощными ингибиторамиизофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, не требуется.

Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 ислабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки,приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза исредних значений Сmах - в 1,3 раза.

Напроксен (является ингибитором Р-гликопротеина, но неизофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышениесредних значений AUC и Сmах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза,соответственно.

Кларитромицин (ингибитор Р-гликопротеина и мощный ингибиторизофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил кповышению средних значений AUC и Сmах апиксабана в 1,6 и 1,3 раза,соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индукторомизофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению среднихзначений AUC и Сmах апиксабана приблизительно на 54% и 42%,соответственно.

По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторамиизофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином,карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобояпродырявленного) может также приводить к снижению концентрацииапиксабана в плазме крови (примерно на 50%).

Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствамиданной группы не требуется при назначении по показаниям:профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов,профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапаннойфибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубокихвен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данныесредства следует с осторожностью.

Во время применения для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛАсовместное применение апиксабана и мощных индукторов изоферментаCYP3A4 и Р-гликопротеина не рекомендуется, так как при этомэффективность может быть снижена.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

В связи с высоким риском возникновения кровотеченияодновременное применение с любыми другими антикоагулянтамипротивопоказано.

После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивныйэффект данных лекарственных средств на активность FXa.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамическоговзаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз всутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловойкислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующейдозой 10 мг один раз в день) в I фазе клинического исследования неприводило к увеличению времени кровотечения или более выраженномуугнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этихантиагрегантов в монотерапии. Повышение показателей системысвертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ)соответствовало эффектам апиксабана при применении вмонотерапии.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острымкоронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарноевмешательство (ЧКВ) терапию препаратом Эликвис® можно назначать всочетании с антиагрегантами (см. раздел "Особые указания").

Напроксен (500 мг), который является ингибиторомР-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Сmах апиксабанав 1,5 и 1,6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалосьсоответствующее повышение показателей свертываемости крови. Ненаблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегациютромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также неотмечено клинически значимого увеличения длительности кровотеченияпосле совместного применения апиксабана и напроксена.

Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдатьсяболее выраженный фармакодинамический ответ после совместногоприменения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис®следует с осторожностью применять одновременно с НПВП, АСК илиингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычноповышают риск кровотечения.

Не рекомендуется одновременно применять другие препараты,действие которых может быть связано с развитием серьезныхкровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства,антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол,декстран и сульфинпиразон.

Комбинирование с другими лекарственными средствами

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического илифармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом илифамотидином.

Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе100 мг) не приводило к развитию клинически значимых измененийпараметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалосьснижением средних значений AUC и Сmах апиксабана на 15% и 18%,соответственно, по сравнению с режимом монотерапии.

Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40мг) не оказывало влияния на значения AUC или Сmах апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственныхсредств

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активностьизоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 илиCYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) > 45 мкмоль/л) и в тоже время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей максимальнуюконцентрацию препарата в плазме крови при его клиническомприменении.

Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1А2, CYP2B6,CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается,что при совместном применении он не будет оказывать влияния наклиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Крометого, апиксабан не ингибирует в значимой степени активностьР-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял взначимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена илиатенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз в сутки)и дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратомP-gp, показатели AUC или Сmах дигоксина не изменялись. Такимобразом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратовР-гликопротеина.

Напроксен

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) инапроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло напоказатели AUC и Сmах напроксена.

Атенолол

Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) иатенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, неизменяло фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при егоприменении в дозах до 10 мг.

Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта,максимальная его концентрация (С mах) достигается в течение 3-4 чпосле перорального приема.

Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площадипод кривой "концентрация-время" (AUC) или Сmах апиксабана.

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейныйхарактер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечаетсяограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением егобиодоступности.

Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой илиумеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью(соответствующие значения коэффициента вариации составляют -20% и-30%, соответственно).

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозицияпрепарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приемаапиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30г яблочного пюре значения Сmах и AUC были на 21% и 16%соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.

После введения через назогастральный зонд измельченной таблеткиапиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного растворадекстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с гаковой,наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участиемздоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мгвнутрь в виде таблетки.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляетприблизительно 87%, объем распределения (Vss) - приблизительно 21л.

Метаболизм и выведение

Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов.Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскрецияапиксабана составляет приблизительно 27% от его общегоклиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч,период полувыведения (Т1/2) - около 12 ч.

О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловомуостатку являются основными путями биотрансформации апиксабана.Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изоферментаCYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом,циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие вкровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан являетсясубстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белкарезистентности рака молочной железы (BCRP).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальнуюконцентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрацииапиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек,оценивавшейся по значениям клиренса креатинина.

У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина - от51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (клиренс креатинина - от 30 мл/миндо 50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина - от 15 мл/миндо 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на16%, 29% и 44%, соответственно, по сравнению с лицами, имевшиминормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функциипочек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь междуконцентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXaактивностью.

Исследования апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина менее15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени

Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности иактивной патологии гепагобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики ифармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг упациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степенивыраженности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью,соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Измененияанти-FXa активности и МНО у пациентов с печеночной недостаточностьюлегкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев былисопоставимы.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались болеевысокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у болеемолодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32%выше.

Пол

Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем умужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты, полученные в рамках исследований I фазы,свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетикиапиксабана между представителями европеоидной, монголоидной инегроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различныхпопуляциях, выполненных в рамках программы клинических исследованийапиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан послепланового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава,в целом соответствуют результатам исследований 1 фазы.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана вплазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов смассой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики(в том числе анти-FXa активности, МНО, протромбинового времени,АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изученадля широкого диапазона доз препарата (от 0,5 мг до 50 мг). Былопоказано, что зависимость между концентрацией апиксабана иактивностью FXa наилучшим образом описывается с использованиемлинейной модели.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамикиапиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан вклинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой уздоровых добровольцев.

Фармакодинамика

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется ПВ, АЧТВ и происходит увеличение МНО.

Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa-активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении C_max апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa-активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa-активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

В таблице 1 показаны предполагаемые C_ss и анти-FXa-активность при применении апиксабана по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXa-активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1,6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1,7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики рецидивов ТГВ — менее 2,2.

Таблица 1

Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (IU/мл)

* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa-активности может быть полезным в ситуациях, когда есть потребность в информации о наличии апиксабана в крови для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.

При беременности

Применение при беременности

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во времядоклинических исследований не обнаружено прямых или косвенныхотрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции.Применение апиксабана при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов сгрудным молоком у человека.

Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабанвыделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах,концентрация препарата в грудном молоке была во много раз вышетаковой в плазме крови (Сmах примерно в 8 раз выше, AUC примерно в30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспортепрепарата в грудное молоко.

Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неможет быть исключен. При необходимости применения препаратаЭликвис® следует принять решение об отмене приема препарата илипрекращении грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях наживотных.

Специальные инструкции

Риск кровотечений

Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис®, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис® следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Ха-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременное применение препарата Эликвис® с антиагрегантами повышает риск кровотечения.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эликвис® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина) или НПВП, включая АСК.

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов.

В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12 с АСК или без нее, было изучено применение пероральных антикоагулянтов (апиксабана или антагониста витамина К - АВК) в течение 6 месяцев. Риск больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) или клинически значимых небольших кровотечений (КЗНБ) был статистически значимо ниже при применении препарата Эликвис® (24,7% в год) по сравнению с применением АВК (35,8% в год).

Сопутствующее применение АСК повышало риск развития больших кровотечений по критериям ISTH или КЗНБ кровотечений с 21,0% в год до 40,5% в год при добавлении антикоагулянта (апиксабана или АВК) к терапии ингибитором P2Y12. В частности, добавление АСК повышало риск развития больших или КЗНБ кровотечений у пациентов, получавших апиксабан и АВК, соответственно с 16,4% до 33,1% в год и с 26,1% в год до 48,4% в год.

Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении тройной терапии апиксабаном, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом без фибрилляции предсердий с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями.

В другом клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко.

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется.

Хирургические и инвазивные процедуры

Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Применение препарата Эликвис® следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течении 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис® следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз.

У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом Эликвис® перед катетерной абляцией.

Временное прекращение терапии

Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис® по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис®, ее следует возобновить как можно скорее.

Лечение тромбоза глубоких вен и ТЭЛА

Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, так как безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) следует применять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг два раза в сутки.

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина

Пожилые пациенты

С возрастом риск кровотечения может повышаться.

Также одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Масса тела

При малой массе тела (

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Эликвис® противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлда-Пью).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 х ВГН или общего билирубина ≥ 1,5 х ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис® следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис® необходимо проверить биохимические показатели функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами цитохрома Р450 и ингибиторами P-gp

Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апиксабана в два раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение препарата Эликвис® с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp по сравнению с применением апиксабана в монотерапии.

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp:

• с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
• для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, так как эффективность может быть снижена.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.

Лабораторные параметры

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) соответствовало ожидаемому.

Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Эликвис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция не должны принимать препарат Эликвис®.

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис®

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей.

Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®.

Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях.

Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение илислабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения.

До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которыеполучают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера.

Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Эликвис®, не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина I). У этих пациентов применение ПОАК может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К.

Эффективность и безопасность препарата Эликвис® у пациентов с АФС не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Эликвис® не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Фармакологическое действие

Антикоагулянтное средство прямого действия - селективныйингибитор фактора свертывания крови Ха (Fxa).

Условия хранения

Сертификаты

Источники

Характеристики