Зонегран в Туле

Показания

Препарат Зонегран® показан:

• в монотерапии у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией.
• в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или к сульфонамидам.
• Пациенты с аллергией на арахис или соевый белок (препарат содержит масло растительное гидрогенизированное из соевых бобов)
• Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (применение у данной категории пациентов не изучалось).
• Беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)).
• Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.

Состав

Действующее вещество: зонисамид 25,0/50,0/100,0 мг.

Вспомогательные вещества: масло растительное гидрогенизированное, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат.

Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид черный (Е172) (только для дозировки 50 мг), краситель красный очаровательный (Е129) - 0,147 мг (только для дозировки 100 мг), краситель солнечный закат желтый (Е110) - 0,002 мг (только для дозировки 100 мг), чернила 1014 Текпринт SW-9008 (шеллак, пропиленгликоль, калия гидрохлорид, краситель железа оксид черный (Е172)).

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, максимальная концентрация (Сmax) в плазме или сыворотке крови достигается в течение 2-5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна – абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100 %. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Сmax в плазме или сыворотке крови.

Величина AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и Сmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100-800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100-400 мг один раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько большая аккумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50 %, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенного влияния на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся объем распределения у взрослых составляет 1,1-1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 - при высоких концентрациях.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3А4, основной путь метаболизма - расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2- сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения равновесного состояния достигает 0,70 л/ч, конечный период полувыведения (T1/2) - около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3А4). T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (< 30 %). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30 % принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 недель. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие равновесные концентрации в сыворотке, но эти различия, незначительны. Возраст (≥ 12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении равновесных концентраций препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо ПЭП, в том числе индукторов изофермента CYP3А4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пациенты пожилого возраста

Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21-40 лет) и пожилых (65-75 лет) пациентов.

Пациенты детского возраста (5-18 лет)

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе - 1 мг/кг, 7 мг/кг или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

Фармакодинамика

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без

Эффективность зонисамида в режиме монотерапии была показана в двойном слепом сравнительном исследовании не меньшей эффективности с карбамазепином пролонгированного действия, у 583 взрослых пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с либо без вторично генерализованных тонико-клонических приступов. В ходе исследования пациенты получали зонисамид в дозе 300-500 мг или карбамазепин в дозе 600-1200 мг до 24 месяцев в зависимости от ответа на лечение.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых

Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 недель. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300-500 мг.

Применение в педиатрии

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет

У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 недели при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50 % и более у 50 % пациентов, получавших зонисамид, и у 31 % пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали: ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления и особенно снижение массы тела могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Побочные действия

Сводная информация по безопасности

Опыт применения препарата Зонегран® включает клинические исследования более чем на 1200 пациентов, более 400 из которых получали Зонегран® на протяжении не менее 1 года, а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 г, в США с 2000 г.).

Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т. ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. раздел «Меры предосторожности при применении»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8 %. Частота значительного снижения массы тела на 20 % и более составляла 0,7 %.

Список нежелательных реакций

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Зонегран® в клинических исследованиях и постмаркетинговом периоде. Частота возникновения определялась как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто ≥ 1/1000 < 1/100) и очень редко (< 1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

• Пневмония
• Урогенитальные инфекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Экхимоз
• Агранулоцитоз
• Апластическая
• анемия
• Лейкоцитоз
• Лейкопения
• Лимфаденопатия
• Панцитопения
• Тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

• Реакции гиперчувствительности
• Синдром гиперчувствительности к препарату
• Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами

Нарушения обмена веществ и питания

• Анорексия
• Гипокалиемия
• Метаболический ацидоз
• Тубулярный почечный ацидоз

Нарушения психики

• Возбуждение
• Раздражительность
• Спутанность сознания
• Депрессия 
• Аффективная лабильность
• Тревожность
• Бессонница
• Психотические расстройства 
• Гнев
• Агрессивность
• Суицидальные мысли
• Суицидальные попытки 
• Галлюцинации

Нарушения со стороны нервной системы Атаксия

• Головокружение 
• Снижение памяти 
• Сонливость 
• Брадифрения
• Нарушение внимания
• Нистагм
• Парестезии

Нарушение речи

• Тремор 
• Судороги 
• Амнезия
• Кома
• Большие эпилептические приступы
• Миастенический синдром
• Злокачественный нейролептический синдром
• Эпилептический статус

Нарушения со стороны органа зренияДиплопия Закрытоугольная глаукома

• Боль в глазах 
• Миопия
• Нарушение четкости зрения
• Снижение остроты зрения

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Одышка
• Аспирационная пневмония
• Нарушение дыхания
• Гиперчувствительный пневмонит
• Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта
• Боль в животе
• Запор
• Диарея
• Диспепсия
• Тошнота 
• Рвота
• Панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Холецистит

• Холелитиаз Гепатоцеллюлярные повреждения
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь
• Зуд
• Алопеция Ангидроз
• Мультиформная
• эритема
• Синдром Стивенса-
• Джонсона
• Токсический
• эпидермальный
• некролиз

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани

• Рабдомиолиз

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Нефролитиаз
• Уролитиаз
• Гидронефроз
• Почечная недостаточность

Нарушение состава мочи

• Общие расстройства и нарушения в месте введения
• Повышенная утомляемость
• Гриппоподобные состояния
• Повышение температуры тела
• Периферический отек 
• Лабораторные и инструментальные данные 
• Снижение уровня бикарбонатов
• Снижение веса 
• Повышение уровня креатинфосфокиназы
• Повышение уровня креатинина
• Повышение уровня мочевины

Нарушение биохимических показателей функции печени

• Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций 
• Тепловой удар

Также были описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией (SUDEP), принимавших Зонегран®.

Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения

Инфекционные и паразитарные заболевания

• Урогенитальные инфекции
• Пневмония

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Лейкопения
• Тромбоцитопения

Нарушения обмена веществ и питания

• Снижение аппетита
• Гипокалиемия
• Нарушения психики
• Возбуждение
• Депрессия
• Бессонница
• Эмоциональная
• лабильность
• Тревожность
• Спутанность сознания 
• Острый психоз 
• Агрессивность 
• Суицидальные мысли 
• Галлюцинации

Нарушения со стороны

• Атаксия
• Нистагм нервной системы
•  Головокружение 
• Снижение памяти 
• Сонливость 
• Брадифрения 
• Нарушение внимания
• Парестезии
• Нарушение речи
• Тремор
• Судороги

Нарушения со стороны органа зрения

• Диплопия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Нарушение дыхания

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• Запор
• Диарея
• Диспепсия
• Тошнота
• Рвота 
• Боль в животе

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• Острый холецистит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• Сыпь
• Зуд
• Экхимоз
• Общие расстройства и нарушения в месте введения
• Повышенная утомляемость 
• Повышение температуры тела
• Раздражительность

Лабораторные и инструментальные данные

• Снижение уровня бикарбонатов
• Снижение веса
• Повышение уровня креатинфосфокиназы
• Повышение уровня аланинаминотрансферазы
• Повышение уровня аспартатаминотрансферазы
• Нарушение анализа мочи

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов 

Пациенты пожилого возраста

Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.

Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран® у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакции лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в том числе 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования) летальный исход наступил у 7 детей (1,5 %; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10 % в течение 3 месяцев) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате черепно-мозговой травмы/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай черепно-мозговой травмы). В общей сложности из 70,4 % пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана 188 дней).

В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет). С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7%. В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба к медицинским работникам сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Взаимодействия

Влияние препарата Зонегран® на ферменты системы цитохрома Р450

Исследования in vitro С использованием микросомальных ферментов печени человека показали отсутствие либо незначительное (< 25 %) ингибирование изоферментов цитохрома Р450 CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYPЗА4 при концентрациях зонисамида в плазме крови в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что Зонегран® будет влиять на фармакокинетику других лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом Р450, что продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное влияние препарата Зонегран® на действие других лекарственных средств

Другие ПЭП

У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран® не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Пероральные контрацептивы

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев прием препарата Зонегран® в равновесной дозировке не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных пероральных контрацептивах.

Ингибиторы карбоангидразы

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран® с ингибиторами карбоангидразы (например, топираматом и ацетазоламидом) так как недостаточно данных для того, чтобы исключить возможное фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел «Меры предосторожности при применении»).

Зонегран® не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. подраздел «Пациенты детского возраста» раздела «Меры предосторожности при применении»).

Субстраты Р-гликопротеина

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1)) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) - 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами Р-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие препарата Зонегран®

В клинических исследованиях при одновременном применении с ламотриджином не выявлено влияния на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран® с лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем, следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется частично с участием изофермента CYP3А4 (восстановительное расщепление), а также с участием N-ацетилтрансфераз и через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:

- индукторы ферментов: воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме лекарственных средств, повышающих активность изофермента CYP3А4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран® добавляется к уже получаемой терапии, однако, клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении лекарственных средств, индуцирующих изофермент CYP3А4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран®). Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран®, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран®.

- ингибиторы изофермента CYP3А4: клинические данные не показали значимого влияния ингибиторов изофермента CYP3А4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сутки) или циметидина (1200 мг/сутки) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменения режима дозирования препарата Зонегран® при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3А4 не требуется.

Пациенты детского возраста

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Передозировки

Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран®  и клоназепама. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение

Специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран®  не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, в связи с чем, симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики