Орунгал (Раствор) в Туле

Показания

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивныхбольных и пациентов с иммунодефицитом.

Профилактика системных грибковых инфекций у пациентов созлокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадкекостного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500клеток/мкл).

Противопоказания

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливаетсяв плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрацияитраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней,при этом значения максимальной концентрации (Сmах) итраконазола иAUC (площадь под кривой "концентрация-время") при многократномприеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальнаяравновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляетоколо 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день.Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов приоднократном приеме и 34 - 42 часа при многократном приеме.Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практическинеопределяемого значения в течении 7-14 дней, после прекращениятерапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительностилечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах всвязи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь.Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазмедостигаются в течение 2-5 часов после перорального приема.Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приемасоставляет около 55%. При пероральном применении максимальнаябиодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразупосле еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов спониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приемапрепаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (такихкак антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протоннойпомпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различныхзаболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентовувеличивается при приеме препарата Орунгал®, капсулы одновременно скислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приемепрепарата Орунгал®, капсулы, в дозе 200 мг однократно натощаксовместно с недиетической колой после предварительного приемаантагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасываниеитраконазола было сопоставимым с всасыванием препарата Орунгал®,капсулы, при приеме только данного препарата.

Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в видекапсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той жедозы в виде раствора для приема внутрь.

Распределение

Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном, сальбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%).Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазмеостается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения> 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении втканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке имышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме,при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин,особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме.Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем вплазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективностьитраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих вцереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 являетсяосновным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени собразованием множества метаболитов. Основным метаболитом являетсягидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковойактивностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрациигидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышаютконцентрацию итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивныхметаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной неделипосле приема раствора для приема внутрь. Почечная экскрецияитраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазоласоставляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. Наосновании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченогопрепарата после перорального приема выведение неизмененногоитраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащихкератин, является незначительным, выведение итраконазола их этихтканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмыкрови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрацияв кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, втечение шести месяцев после окончания 3х-месячного курсалечения.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходеисследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетическиепоказатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. Упациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мгитраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола вплазме (Сmах) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровыхпациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозыбыл увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этомисследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровыхдобровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой"концентрация-время" - AUC) была аналогичной у пациентов с циррозомпечени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном примененииитраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют.

Нарушение функции почек

Данные о пероральном применении итраконазола для леченияпациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов суремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколькониже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительноговлияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа,проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетикиитраконазола (Тmах, Сmах и AUC0-8ч).

После однократного внутривенного введения препарата конечныйпериод полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным(определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин),средним (клиренс креатинина 20- 49 мл/мин) или выраженнымнарушением функции почек (клиренс креатинина

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами снарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияетна период полувыведения или клиренс итраконазола илигидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детскоговозраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики удетей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились сприменением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь ираствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препаратав форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приемепрепарата в одной и той же суточной дозе два раза в день посравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальнаяплазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослыхпациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не былозарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUCитраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдаласьнезначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениямиобъема распределения препарата, Сmах и конечного периодаполувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объемраспределения зависят от массы тела пациентов.

Фармакодинамика

Побочные действия

Побочные действия препарата систематизированы относительнокаждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, сиспользованием следующей классификации: Очень часто (≥1/10); Часто(≥1/100,

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность препарата Орунгал®, капсулы, изучалась в 107открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли препаратОрунгал®, капсулы, после чего была проведена оценка безопасностилечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания - Нечасто: ринит,синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем -Редко:лейкопения; Частота неизвестна: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы - Нечасто:гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы - Часто: головная боль;Редко: гипестезия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения -Редко: звон в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Часто: боль вживоте, тошнота; Нечасто: диспепсия, запор, метеоризм, диарея,рвота; Редко: дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - Нечасто:гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировойклетчатки - Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - Редко:поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез -Нечасто: нарушение менструального цикла; Редко: эректильнаядисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения - Редко:отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных сприемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клиническихисследованиях препарата Орунгал® в форме раствора для приема внутрьи/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключениемпобочных реакций, относящихся к категории “воспаления в местеинъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичнымидля лекарственной формы "раствор для внутривенного введения").

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидныереакции.

Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия,гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия,головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечнаянедостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия,артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: отек легких, дисфония, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:желудочно-кишечные расстройства.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит,желтуха, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематознаясыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль,усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей иинструментальных исследований: повышение активностиаланинаминотрансферазы, повышение активностиаспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы вплазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазмекрови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активностигамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночныхферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность препарата Орунгал®, капсулы, оценивалась в 14клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемыхисследования, 9 открытых исследований, и 1 исследование имелооткрытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей ввозрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено,что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были:головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функциипечени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций,встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослыхпациентов; тем не менее частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационномпериоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническомопыте применения препарата Орунгал® после регистрации.

Со стороны иммунной системы - Очень редко: сывороточная болезнь,ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные иаллергические реакции.

Нарушения метаболизма - Очень редко: гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы - Очень редко: тремор.

Со стороны органа зрения - Очень редко: нечеткое зрение,диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения -Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы - Очень редко:хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания - Часто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта - Очень редко:панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной систем - Очень редко: тяжелоетоксическое поражение печени (в том числе несколько случаев остройпеченочной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки - Оченьредко: токсический эпидермальный некролиз, синдромСтивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозныйпустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит,лейкоцитокластический васкулит, алопеция,светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей иинструментальных исследований - Очень редко: повышение активностикреатинфосфокиназы крови.

Передозировки

Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал®,капсулы, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями,наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: специфического антидота не существует. В случаепередозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделатьпромывание желудка раствором натрия бикарбоната, датьактивированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма пригемодиализе.

Фармакологическое действие

Противогрибковое средство.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики