Абраксан в Туле

Показания

Терапия второй и последующих линий у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.

Препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность (к паклитакселу или альбумину человека), нейтропения (менее 1500 клеток/мм3), тяжелые нарушения функции печени, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности), совместное применение с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, почечная недостаточность тяжелой степени тяжести и терминальной стадии, концентрация билирубина >5 х ВГН или ACT >10 х ВГН.

При угнетении костномозгового кроветворения (в том числе после химио- или лучевой терапии), печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести у пациентов с метастатическим раком молочной железы, заболеваниях сердца и легких, предшествующей терапии антрациклинами, нейропатии, острых инфекционных заболеваниях, совместном применении с ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Состав

Действующие вещества:

Паклитаксел 100 мг, альбумин человека -900 мг.

Компоненты, входящие в состав раствора альбумина человека: натрия каприлат и N-ацетилтриптофан.

Описание лекарственной формы

Лиофилизированный порошок или пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

После растворения: полупрозрачная однородная суспензия белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30-минутной и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан® в дозах от 80 до 375 мг/м2. Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для паклитаксела возрастали линейно от 2653 до 16736 нг-ч/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/ м2.

В исследовании с участием пациентов с распространенными солидными опухолями параметры ФК паклитаксела после внутривенного введения препарата Абраксан® в дозе 260 мг/м2 в течение 30 минут сравнивали с параметрами ФК после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м2 на протяжении 3 часов. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и объем его распределения (53%) был выше при введении препарата Абраксан®, чем паклитаксела на основе растворителя. Различий терминального периода полувыведения зарегистрировано не было. В ходе исследования многократного внутривенного введения препарата Абраксан® в дозе 260 мг/м2 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3,21-37,70%). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение

После введения препарата Абраксан® пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме и на 94% связывался с белками плазмы. Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках сравнительного исследования у одного и того же пациента. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан® (6,2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан®, чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых оценивали in vitro связь паклитаксела (в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияния на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа ФК данных, общий объем распределения составляет примерно 1741 л; большой объем распределения указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α- гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3’-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и обоими CYP2C8 и CYP3A4, соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после внутривенного капельного введения препарата Абраксан® в течение 30 минут в дозе 260 мг/м2 средняя кумулятивная экскреция почками неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые почками метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3’-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м2 средний плазменный клиренс паклитаксела варьируется от 13 до 30 л/час/м2, а средний терминальный период полувыведения колеблется от 13 до 27 часов.

Нарушение функции печени

Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤1,5 х верхняя граница нормы, ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры ФК паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1,5 до ≤3 х ВГН) и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >3 до ≤5 х ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22-26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20% по сравнению с теми же показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение Сmах паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина, и прямо пропорционально - с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан®.

ФК анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5 х ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты

В популяционный анализ ФК препарата Абраксан® были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Его результаты показали, что возраст не оказывает существенного влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Дети и подростки

ФК паклитаксела при внутривенном введении в течение 30 минут в дозе от 120 до 270 мг/м2 была изучена у 64 пациентов в возрасте от 2 до ≤18 лет в фазе I исследования фазы I/II у подростков и детей с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. При увеличении дозы со 120 до 270 мг/м2 среднее значение AUC(0-inf) и Сmах для паклитаксела варьировалось от 8867 до 14361 нг ч/мл и от 3488 до 8078 нг/мл соответственно.

Нормализованные по дозе пиковые значения экспозиции были сопоставимы во всем диапазоне доз. Однако нормализованные по дозе суммарные значения экспозиции были сопоставимы только в диапазоне доз от 120 до 240 мг/м2, в то время как более низкие нормализованные по дозе значения AUC∞ были сопоставимы при уровне дозы 270 мг/м2. При максимальной терапевтической дозе 240 мг/м2 среднее значение клиренса составило 19,1 л/ч, а значение терминального периода полувыведения составило 13,5 часа.

У детей и подростков экспозиция паклитаксела увеличивалась при использовании более высоких доз, а еженедельная экспозиционная доза препарата была выше, чем у взрослых пациентов.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ ФК препарата Абраксан® продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с весом тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у пациентов с весом тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный потенциал паклитаксела не изучен. Однако на основании опубликованных данных паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичным агентом при применении в клинических дозах, что определяется его фармакодинамическим эффектом. Кластогенное действие паклитаксела было продемонстрировано как in vitro (в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека), так и in vivo (в микроядерном тесте на мышах). Было показано, что паклитаксел являлся генотоксичным in vivo (в микроядерном тесте на мышах), однако не являлся мутагенным в тесте Эймса или в тесте генных мутаций на клетках яичников китайского хомячка/гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой (CHO/HGPRT).

Паклитаксел в дозах ниже терапевтических для человека ассоциировался со снижением фертильности при введении до и во время периода спаривания у самцов и самок крыс, а также с фетотоксичностью. Результаты исследования препарата Абраксан® на животных продемонстрировали необратимое токсическое влияние препарата на репродуктивные органы самцов при клинически значимых значениях экспозиции.

Паклитаксел и/или его метаболиты выделялись в молоко лактирующих крыс. После внутривенного введения радиоактивного паклитаксела крысам на 9-10 день после родов концентрация радиоактивного препарата в молоке была выше, чем в плазме, и снижалась параллельно с концентрацией в плазме.

Фармакодинамика

Препарат Абраксан® содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После внутривенного введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан® стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумулирования паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка - кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

Побочные действия

Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан®, являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

В таблице 4 описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан® в качестве монотерапии в любой дозе при любых показаниях во время клинических испытаний (N = 789) и в комбинации с гемцитабином при лечении аденокарциномы поджелудочной железы во время клинических испытаний фазы III (N = 421) и по результатам пострегистрационного применения.

Для оценки частоты возникновения НЛР препарата в настоящей инструкции используются следующие термины: очень часто (≥1/10), часто (<1/10 - ≥1/100), нечасто (<1/100 - ≥1/1000), редко (<1/1000 - ≥1/10000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4. НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан®

¹ - согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан®.

² - частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан®, который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям с использованием.

³У некоторых пациентов, ранее принимавших капецитабин

Описание отдельных нежелательных реакций

Ниже приведены клинически значимые побочные действия, ассоциированные с применением препарата Абраксан®.

Побочные действия наиболее часто были отмечены у 229 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших препарат Абраксан® в дозе 260 мг/м² 1 раз в 3 недели в ходе базового клинического исследовании III фазы (монотерапия препаратом Абраксан® - метастатический рак молочной железы).

Побочные реакции были выявлены у 421 пациента, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином (125 мг/м² препарата Абраксан® в сочетании с гемцитабином в дозе 1000 мг/м², вводимой на 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла), и у 402 пациентов, получавших монотерапию гемцитабином в качестве первой линии терапии по поводу метастатической аденокарциномы поджелудочной железы (Абраксан®+Гемцитабин).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Абраксан+Гемцитабин

Диагноз сепсиса был установлен у 5% пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином в ходе соответствующего исследования, вне зависимости от наличия у них нейтропении. Значимыми факторами риска являлись осложнения рака поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента. При повышении у пациента температуры тела до фебрильных значений (вне зависимости от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении необходимо отложить введение препарата Абраксан® и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Монотерапия препаратом Абраксан® - метастатический рак молочной железы

Наиболее выраженным проявлением гематологической токсичности была дозозависимая обратимая нейтропения (отмечалась у 79% пациентов). Лейкопения была отмечена у 71% пациентов. Нейтропения 4 степени (<500 клеток/мм³) была отмечена у 9% пациентов, получавших препарат Абраксан®. Фебрильная нейтропения развивалась у 4 пациентов на фоне приема препарата Абраксан®. Анемия (Нb <10 г/дл) была отмечена у 46% пациентов, получавших препарат Абраксан®, и в 3 случаях была признана тяжелой (Нb <8 г/дл). Лимфопения была отмечена у 45% пациентов.

Абраксан®+Гемцитабин

В Таблице 5 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.

Таблица 5. Патологические изменения показателей гематологических тестов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

^а - оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан®+Гемцитабин.

^b- оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.

^с - оценивали данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан®+Гемцитабин.

Нарушения со стороны нервной системы

Монотерапия препаратом Абраксан® - метастатический рак молочной железы

Частота и тяжесть проявления нейротоксичности у пациентов, получавших Абраксан®, в целом имела дозозависимый характер. Периферическая нейропатия (в основном сенсорного типа 1 или 2 степени) отмечалась у 68% пациентов, при этом у 10% пациентов наблюдались нарушения 3 степени, а случаев развития нейропатии 4 степени тяжести не наблюдалось.

Абраксан®+Гемцитабин

У пациентов, получавших препарат Абраксан ® в комбинации с гемцитабином, медиана времени до развития первого эпизода периферической нейропатии 3 степени составляла 140 дней. Медиана времени до уменьшения симптомов периферической нейропатии, по крайней мере, на 1 степень составляла 21 день, а медиана времени уменьшения симптомов периферической нейропатии 3 степени до 0 или 1 степени - 29 дней. Среди пациентов, у которых лечение было прервано вследствие развития периферической нейропатии, 44% (31 из 70 пациентов) смогли возобновить лечение препаратом Абраксан® в сниженной дозе. Случаи периферической нейропатии 4 степени у пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином, не регистрировали.

Нарушения со стороны органа зрения

В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан® были зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистозного макулярного отека сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан® (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Абраксан®+Гемцитабин

Диагноз пневмонит регистрировали у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, отмечавшегося у пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином, 2 случая были с летальным исходом. Необходим тщательный мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии симптомов и диагностировании пневмонита необходимо прекратить лечение препаратом Абраксан® и гемцитабином без возможности его последующего возобновления и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Монотерапия препаратом Абраксан® - метастатический рак молочной железы

Тошнота была зарегистрирована у 29% пациентов, диарея - у 25% пациентов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Монотерапия препаратом Абраксан® - метастатический рак молочной железы

Выпадение волос отмечено у >80% пациентов, получавших препарат Абраксан®. В большинстве случаев алопеция наблюдалась менее чем через месяц после начала применения препарата Абраксан®. Выраженная алопеция (≥50%) ожидается у большинства пациентов, у которых наблюдалось выпадение волос.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Монотерапия препаратом Абраксан® - метастатический рак молочной железы

Артралгия отмечалась у 32% пациентов, принимавших препарат Абраксан®, и была тяжелой в 6% случаев. Миалгия наблюдалась у 24% пациентов, получавших препарат Абраксан®, и была тяжелой у 7%. Симптомы обычно были преходящими, появлялись, как правило, спустя 3 дня после введения препарата Абраксан® и исчезали в течение недели.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Монотерапия препаратом Абраксан® - метастатический рак молочной железы

Астения/слабость отмечалась у 40% пациентов.

Дети и подростки

В исследовании приняли участие 106 пациентов, 104 из которых были детьми или подростками в возрасте от 6 месяцев до ≤18 лет. При этом у каждого пациента наблюдалась как минимум одна НЛР. Наиболее часто наблюдаемыми НЛР были нейтропения, анемия, лейкопения и гипертермия. Серьезными НЛР, которые наблюдались более чем у 2 пациентов, были гипертермия, боль в спине, периферические отеки и рвота. У ограниченного числа пациентов, получавших Абраксан®, непредвиденных сообщений о проблемах безопасности зарегистрировано не было и профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности для взрослых пациентов.

Взаимодействия

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакокинетика»), следует с осторожностью применять препарат Абраксан® совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства - производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), так как токсичность паклитаксела может увеличиваться по мере возрастания экспозиции паклитаксела. Назначение паклитаксела одновременно с препаратами индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным уменьшением эффективности из-за снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен, главным образом, метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Абраксан® и гемцитабина у человека не проводили.

Препарат Абраксан® показан в качестве монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы (см. раздел «Показания к применению»). Препарат Абраксан® не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

Дети и подростки

Исследования взаимодействия препарата Абраксан® с другими лекарственными препаратами проводились только с участием взрослых пациентов.

Передозировки

Специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки препарата Абраксан® проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию).

Фармакологическое действие

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики