Топотекан-Тева в Ставрополе

Показания

— Мелкоклеточный рак легкого;
— рак яичника;
— рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Противопоказания

— Выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1,5*10^9/л, тромбоцитов — менее 100 *10^9/л);
— анемия (Hb ниже 9 г/дл);
— беременность и период грудного вскармливания;
— детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);
— повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Состав

Активное вещество:
1 флакон содержит: топотекана гидрохлорид 1,09 мг в пересчете на топотекана основание 1,00 мг

Вспомогательные вещества:
Маннитол 24,00 мг, винная кислота 5,00 мг, натрия гидроксид (5 М раствор) до рН 3,0 ± 0,2 (2,8-3,2).

Описание лекарственной формы

Пористая масса желтого цвета.

Фармакокинетика

Распределение:
При внутривенном (в/в) введении топотекана взрослым в дозах 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое – 35 %. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Топотекан характеризуется высоким объемом распределения (Vd) - около 132 л.

При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Значения клиренса плазмы крови и Vd оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм:
Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карбоксилат с открытым кольцом.

Метаболизму подвергается менее 10 % выводимого топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После в/в введения среднее значение AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10 % и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается О-глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A системы цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение:
После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при в/в введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе.

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней плазменный клиренс топотекана высокий - 62 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T1/2) относительно короткий и составляет 2-3 ч.

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71 % до 76 % введенной в/в дозы. Приблизительно 51 % выводится через почки в виде топотекана, 3 % - в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18 % топотекана и 1,7 % N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7 % топотекана (интервал 4 % до 9 %). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-глюкуронид топотекана в моче составляют менее 2 % от введенной дозы.

При введении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21,3 л/ч/м2, соответственно).

В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Побочные действия

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов, а также по частоте встречаемости.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных).

Категории частоты были сформированы, в основном, на сновании клинических исследований топотекана.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- Очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия1, лейкопения;
- часто - панцитопения;
- частота неизвестна – кровоточивость, выраженные и скрытые кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - миалгия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности, включая сыпь.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- Очень часто – тошнота, рвота и диарея2, запор, боль в животе3, стоматит, анорексия (включая тяжёлую степень);
- часто – гипербилирубинемия;
- очень редко: воспаление кишечника (колит);
- частота неизвестна - кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция.

Аллергические реакции:
- Очень часто - анафилактоидные реакции;
- редко - крапивница, затрудненное дыхание;
- очень редко - ангионевротический отек;
- частота неизвестна - кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, крапивницу, дерматит, буллезную эритему).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
- Очень часто – повышение температуры тела, астения, повышенная утомляемость, инфекции;
- часто – слабость, сепсис;
- очень редко – экстравазация: гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравации) (реакции, связанные с экстравазацией, были слабовыраженными и, как правило, не требовали специфического лечения);
- частота неизвестна - одышка.

1 – случаи от средней до тяжелой анемии (3-я и 4-я степени – концентрация гемоглобина менее 8,0 г/дл) встречались в 25% случаев (12% курсов). Медиана времени до начала средней и тяжелой степени анемии – 12-й день со средней продолжительностью семь дней терапии. В 46 % курсов терапии, сопровождавшихся развитием анемии средней и тяжелой степени тяжести, продолжительность анемии составила более семи дней. Переливание эритроцитарной массы получили 30 % пациентов (в 13 % курсах). Эритропоэтин вводили 10 % пациентов (в 8 % курсов терапии топотеканом).

2 – при внутривенном введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10 % случаев, данные реакции отмечались, в том числе и в тяжелой степени.

3 – случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении.

Недостаточность данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приемомтопотекана: артралгия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, боль (во всем теле, в костях скелета, в грудной клетке), головная боль, нейропатия, кожный зуд.

Взаимодействия

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими агентами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы.

Однако при применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, т.е. от того, вводится ли препарат платины на 1-й или на 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день введения топотекана, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

При в/в введении топотекана 13 пациенткам с раком яичников (0,75 мг/м2/сутки 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в 1-й день) средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день терапии были несколько ниже, чем в 1-й день. В результате системная экспозиция общего топотекана, если оценивать по AUC и максимальной концентрации Cmax, на 5-й день терапии была выше на 12 % (95 % доверительного интервала (ДИ): от 2 % до 24 %) и 23 % (ДИ: от 7 % до 63 %), соответственно. Данных о фармакокинетических взаимодействиях после введения топотекана (0,75 мг/м2/сутки 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м2/сутки в 1-й день) у пациентов с раком шейки матки нет.

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или глюкокортикостероидами (инфузии проводятся через разные системы или используется иной путь введения) не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана, вводимого внутривенно.

Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для ABCB1 (Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влияет на фармакокинетику топотекана, введенного внутривенно, чем принятого перорально.

Передозировки

Симптомы:
Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии топотеканом в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Основным осложнением от передозировки является угнетение костномозгового кроветворения и мукозит. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов.

Лечение:
Антидот при передозировке топотекана неизвестен.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики