Плагрил в Ставрополе

Показания

Противопоказания

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % принятой дозы выводится через почки и приблизительно 46 % - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.<

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активныхметаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов.Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связываниеаденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов ипоследующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa,приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимомусвязыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ втечение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), авосстановление нормальной функции тромбоцитов происходит соскоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ,также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитоввысвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощиизоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличатьсяполиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не увсех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегациитромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дняприема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемойагрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достиженииравновесного состояния). В равновесном состоянии агрегациятромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращенияприема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотеченияпостепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5дней.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза прилюбых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, вчастности, при поражениях церебральных, коронарных илипериферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов сфибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один факторриска развития сосудистых осложнений, но были неспособны приниматьнепрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании сацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только однойацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта,инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервнойсистемы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счетуменьшения риска развития инсульта. Эффективность приемаклопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявляласьрано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистыхосложнений, в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетаниис ацетилсалициловой кислотой, в основном происходило за счетбольшего снижения частоты инсультов. Риск развития инсульта любойтяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловойкислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частотыразвития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечениеклопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но ненаблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистойсмерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании сацетилсалициловой кислотой снижал общее количество днейгоспитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Побочные действия

Определение частоты побочных эффектов: часто (> 1%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (< 001%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - желудочно-кишечные кровотечения; иногда - геморрагический инсульт, удлинение времени кровотечения, носовые кровотечения; редко - гематомы, гематурия, и конъюнктивальные кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит.

Дерматологические реакции: иногда - зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела, увеличение содержания сывороточного креатинина.

Взаимодействия

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Передозировки

Симптомы передозировки

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению временикровотечения с последующими осложнениями в виде развитиякровотечений.

Меры по оказанию помощи при передозировке

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующихлечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Еслинеобходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, торекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Фармакологическое действие

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в кровинеактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 %и 94 % соответственно), и данная связь является ненасыщаемой доконцентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и invivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый,осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрелас образованием неактивного производного карбоксильной кислоты

(85 % от циркулирующих метаболитов), а второй путьосуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначальноклопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегосяпромежуточным метаболитом. Последующий метаболизм2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболитаклопидогрела – тиольного производного клопидогрела. In vitro этотактивный метаболит образуется главным образом с помощью изоферментаCYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другиеизоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3А4. Активный тиольныйметаболит клопидогрела, который был выделен в in vitroисследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторамитромбоцитов, блокируя, таким образом, их агрегацию.

Максимальная концентрация (Сmах) активного метаболитаклопидогрела, после однократного приема его нагрузочной дозы 300мг, в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающейдозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается в течениеприблизительно

30-60 минут.

Выведение

В течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченогоклопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется через почки смочой и приблизительно 46 % радиоактивности выводится черезкишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозыв 75 мг период полувыведения (T1/2) клопидогрела составляетпримерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных дозклопидогрела T1/2 его основного циркулирующего в крови неактивногометаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит,так и промежуточный метаболит – 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетикаи антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, приисследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимостиот генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда какаллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными.Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной сниженияметаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) имонголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связываетсяотсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают,но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8.Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладатьдвумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкойактивностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14 %. Существуютспециальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипаизофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), вкоторое вошли лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкойактивностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий вэкспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибированияагрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев сочень высокой, высокой и промежуточной активностью изоферментаCYP2C19 не выявлено. У добровольцев с низкой активностьюизофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на63-71%, по сравнению с лицами с высокой активностью изоферментаCYP2C19.

При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза / 75 мгподдерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкойактивностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действиеснижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24ч) и 37 % (на 5 день лечения), по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58 % (на 5 день лечения) у добровольцев с высокойактивностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5день лечения) у добровольцев с промежуточной активностьюизофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза / 150 мгподдерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активногометаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг.Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 деньлечения), что было больше такового у лиц с низкой активностьюизофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и былоподобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностьюCYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако,в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозированияклопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкойактивностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шестиисследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавшихклопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновеснойконцентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокойактивностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточнойактивностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболитаснижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностьюизофермента CYP2C19 – на 72 %, в то время как ИАТ было снижено сразличиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4 % соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клиническиеисходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных,рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако нанастоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.Результаты генотипирования имеются в следующих клиническихисследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 иACTIVE-A, a также в нескольких опубликованных когортныхисследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях(Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы спромежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имелиболее высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть,инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента, по сравнению спациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon)увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалосьтолько у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при ихсравнении с пациентами с высокой активностью изоферментаCYP2C19).

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортныхисследований (Trenk) не наблюдалось увеличение частотысердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивностиCYP2C19-метаболизма.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группахне изучалась.

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении смолодыми добровольцами не выявлено различий по показателямагрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы у лицпожилого возраста не требуется.

Дети

Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут упациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатининаот 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование.

АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %), посравнению с таковым

У здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечениябыло подобным таковому.

У здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг всутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После десятидневного приема клопидогрела ежедневно в суточнойдозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печениингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов былоподобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее времякровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19,обуславливающих промежуточную и низкую активность этогоизофермента, отличается у представителей различных расовых групп.Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности упредставителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у нихзначение генотипирования изофермента CYP2C19 для развитияишемических осложнений.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики