Микофенолата мофетил в Ставрополе
Инструкция по применению Микофенолата мофетил
Действующее вещество
Микофенолата мофетилПоказания
Микофенолатамофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином иглюкокортикостероидами.
Таблетки,покрытые пленочной оболочкой 250 мг
Взрослые и детис площадью поверхности тела >1,25 м2 (примерный детскийвозраст старше 12 лет):
- Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
- Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
- Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Таблетки,покрытые пленочной оболочкой 500 мг
Взрослые и детис площадью поверхности тела >1,5 м2 (примерный детскийвозраст старше 14 лет):
- Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
- Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
- Профилактикаострого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Противопоказания
Повышеннаяиндивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислотеи другим компонентам препарата.
Дефицитгипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание,обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы —синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Одновременныйприем с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременныйприем не изучался).
Дети с площадьюповерхности тела <1,25 м2 (примерный детский возраст до12 лет) — для таблеток 250 мг.
Дети с площадьюповерхности тела <1,5 м2 (примерный детский возраст до14 лет) — для таблеток 500 мг.
Беременность(применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствиеего мутагенного и тератогенного потенциала).
Период грудноговскармливания.
Женщиныдетородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
С осторожностью
Заболеванияжелудочно-кишечного тракта (в фазе обострения), одновременный прием стакролимусом, сиролимусом, с лекарственными препаратами, влияющими напеченочно-кишечную рециркуляцию.
Состав
Действующее вещество: микофенолата мофетил – 500,000 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 87,400 мг; повидон-К25 – 39,600 мг; кроскармеллоза натрия – 26,400 мг; магния стеарат – 6,600 мг.
Состав оболочки: опадрай II 85F240012 Розовый – 20,000 мг; в т.ч.: поливиниловый спирт – 8,000 мг; макрогол-3350 – 4,876 мг; краситель железа оксид красный – 0,080 мг; краситель железа оксид желтый – 0,044 мг; тальк – 2,960 мг; титана диоксид – 4,040 мг.
Описание лекарственной формы
Круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового досветло-розового цвета. На поперечном разрезе видно ядро почти белого цвета.
Фармакокинетика
Фармакокинетическиехарактеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца ипечени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетическийпрофиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов,перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрацииМФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе1 г.
Всасывание
Послеперорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полныйпресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК.Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCМФК (площади подкривой «концентрация-время»), составляет, в среднем, 94% от таковой при еговнутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме неопределяются (ниже порога определения — 0,4 мкг/мл).
В раннемпосттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердцаили печени) средние величины AUCМФК были примернона 30% ниже, а максимальные концентрации — примерно на 40% ниже, чем в позднемпосттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после пересадки). Прием пищине влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при егоприменении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки.Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время едыснижается на 40%.
Распределение
Как правило,примерно через 6–12 часов после приема препарата наблюдается вторичноеповышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечнойрециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижаетсяпримерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечнойрециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается сальбумином плазмы.
Метаболизм
МФКметаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформагена UGT1A9) собразованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). Invivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечнойрециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологическойактивностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК(диарея, лейкопения).
Выведение
Послеперорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводитсяпочками, а 6% — кишечником. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводитсяпочками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы)выводятся почками в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГне удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ(>100 мкг/мл),некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типаколестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечнуюрециркуляцию.
РаспределениеМФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органическиханионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственнойустойчивостью‑2 (БАМЛУ‑2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ‑2, а такжебелок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами,ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественнойлекарственной резистентности‑1 также может принимать участие в переносеМФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и ее метаболитыпотенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов впочках.
Фармакокинетикав особых клинических случаях.
В исследовании сразовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2) AUCМФК была на 28–75%больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражениемпочек. После приема разовой дозы AUCМФК в 3–6 разбольше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровыхдобровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется сданными о почечном выведении МФКГ.
Исследований помногократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности непроводилось.
У пациентов сзадержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0‑12для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начиналфункционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функциипочечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободнойфракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекциидозы препарата ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особыхслучаях»). Среднее значение AUC0‑12 для МФКГ в плазме было в2–3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начиналфункционировать после пересадки без задержки.
У пациентов спервично нефункционирующим трансплантатом после пересадки почки наблюдалосьувеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась,то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.
Пациенты споражением печени.
У добровольцев салкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено измененийв фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс,вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени спреобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз),изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.
У пациентов детскоговозраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, послеперорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки(максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой увзрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 гдва раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. ЗначенияAUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднемпосттрансплантационном периоде.
У пациентовпожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетикане изучалась.
Фармакодинамика
Иммунодепрессант,ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы
Микофенолатамофетил (ММФ) представляет собой 2‑морфолиноэтиловый эфир микофеноловойкислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибиторинозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновыхнуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментнуюактивность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует каккофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Этопрепятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтезагуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженноецитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, посколькупролиферация T и B‑лимфоцитовочень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клеткидругих типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Эффективность
В клиническихисследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печениММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулиномантитимоцитарным, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспориноми глюкокортикостероидами.
Профилактикаотторжения трансплантатов
Взрослые
Безопасность и эффективностьММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались упациентов после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети
Безопасность,фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами ициклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании приучастии 100 детей в возрастеот 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантацияпочки
Взрослые
В комбинации сглюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижалчастоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев послетрансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в суткиувеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любойпричине.
Дети
У детей послетрансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ осуществлялся в дозах600 мг/м2 два раза в день (до 1 г два раза в день).
Общая частотаслучаев гистологически доказанного отторжения к 6‑му месяцупосттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателяу взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частотагибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев послетрансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых,перенесших трансплантацию почки.
Трансплантациясердца
Отторжение
Различий вчастоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушениюгемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.
Выживаемость
По показателюлетальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходитазатиоприн.
Трансплантацияпечени
ММФ в комбинациис глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн,предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, каказатиоприн.
Доклиническиеданные по безопасности
В дозах, в2–3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в1,3–2 раза — по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца,ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцовкрыс.
Два теста нагенотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсическийэффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В другихтестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не быловыявлено.
В экспериментахпо фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препаратавызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) впервом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. Впоследующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность неотмечалось.
В исследованияхтератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развитияу потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и порокиразвития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек,диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаковтоксического действия на мать.
Втоксикологических исследованиях ММФ на животных основные поражениялокализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровнесистемной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровняэкспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованнойпациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФсовпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях учеловека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые дляпопуляции пациентов.
Побочные действия
Профиль побочныхдействий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установитьиз-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих другихлекарственных средств.
Данныеклинических исследований
Основнымипобочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспориноми глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного илипеченочного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота;существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например,оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).
Злокачественныеновообразования
Как и на фонекомбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, каккомпонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом идругих злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочноедействие»). В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесшихпересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативныезаболевания или лимфомы развились у 0,4–1% пациентов, получавших ММФ (в дозах 2или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи(исключая меланому) отмечался у 1,6–3,2% пациентов, злокачественныеновообразования других типов — у 0,7–2,1% пациентов.
Трехлетниеданные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявиликаких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественныхновообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печенипациентов наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистическиеинфекции
Рископпортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов ивозрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особыеуказания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов,наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г всутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи ислизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия / ЦМВсиндром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадкипочки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов,получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФв дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавшихММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца— 18 лет)
Типнежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании припероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей ввозрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались оттаковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза всутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции,анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У пациентовпожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамкахкомбинированной иммуносупрессивной терапии риск развития некоторых инфекций(включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), атакже, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем упациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).
Нежелательныеявления, отмеченные у ≥10% и у 3–10% пациентов, получавших ММФ вкомбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемыхисследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования,данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании попересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
| Системно-органный класс | Частота НЯ | Нежелательные явления после пересадки почки | Нежелательные явления после пересадки сердца | Нежелательные явления после пересадки печени |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | 3–<10% | Инфекции, сепсис | Инфекции, сепсис | Инфекции, сепсис |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ≥10% | Анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения | Анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы | Анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
| 3–<10% | Экхимозы, полицитемия, кровотечения | Петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения | Экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения | |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | 3–<10% | Сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона) | Сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз | Сахарный диабет |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ≥10% |
| Ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела |
|
| 3–<10% | Ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела | Алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия | Ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ≥10% | Головокружение, бессонница, тремор, головная боль | Ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль | Тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль |
| 3–<10% | Тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость | Судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение | Ажитация, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение | |
| Нарушения со стороны органа зрения | ≥10% |
| Амблиопия |
|
| 3–<10% | Амблиопия, катаракта, конъюнктивит | Нарушения зрения, конъюнктивит кровоизлияния в глаз | Нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | 3–<10% |
| Глухота, боль в ухе, шум в ушах | Глухота |
| Нарушения со стороны сердца | ≥10% |
| Аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот | Тахикардия |
| 3–<10% | Стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение | Стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки | Мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки | |
| Нарушения со стороны сосудов | ≥10% | Повышение артериального давления | Понижение и повышение артериального давления | Понижение и повышение артериального давления |
| 3–<10% | Понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация | Ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления | Артериальный тромбоз, вазодилатация | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ≥10% | Усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит | Астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит | Усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз |
| 3–<10% | Астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит | Апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса | Астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит | |
| Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | ≥10% | Запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | Запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | Анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота |
| 3–<10% | Анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота | Анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота | Дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ≥10% |
| Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия | Билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) |
| 3–<10% | Нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | Нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы желтуха, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | Желтуха | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ≥10% | Акне, простой герпес | Акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь | Сыпь, зуд, повышенная, потливость, труднозаживающие раны |
| 3–<10% | Выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, (в т. ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь | Доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит | Акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ≥10% | Боли в спине | Судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине | Боли в спине |
| 3–<10% | Боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость | Боли в суставах, боли в шее | Боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ≥10% | Гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей | Нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей | Нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей |
|
| 3–<10% | Альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание | Дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание, задержка мочи | Острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи |
| Нарушения со стороны половых органов, молочных желез | 3–<10% | Импотенция | Импотенция |
|
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ≥10% | Астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис | Астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис | Астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис |
| 3–<10% | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее | |
| Лабораторные и инструментальные данные | ≥10% | Гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия | Гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов ЛДГ, АСТ, АЛТ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия | Гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия |
| 3–<10% | Повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гамма-глутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия | Повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия | Повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия |
В трехконтролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантатапрофиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем всуточной дозе 3 г.
Пострегистрационноеприменение препарата
Инфекции:отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционногоэндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичныхмикобактериальных инфекций.
Случаипрогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные,наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеетсяинформация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ,включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов,принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом (BKvirus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить ксерьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Со стороны кровии иммунной системы:случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) игипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другимииммунодепрессивными препаратами.
Аномалииразвития:зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациентов,принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другимииммунодепрессантами.
Беременность,послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ,зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном вI триместре беременности.
Со стороныорганов пищеварения:колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаиатрофии кишечных ворсинок.
Другиенежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применениипрепарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных вконтролируемых клинических исследованиях.
Взаимодействия
Ацикловир
Приодновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокиеконцентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препаратаотдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаютсяпри почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препаратаконкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшемуповышению концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды иингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместномприменении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторамипротонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрацииМФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата упациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых,отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды,так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздоменьшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.
Колестирамин
После примененияразовой дозы ММФ 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшимпо 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней,наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%.Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ ипрепаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особыеуказания»).
Циклоспорин
ММФ не влияет нафармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечнуюрециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30%при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек,получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимусили белатацепт с аналогичными доза ММФ). Напротив, при переходе пациентов стерапии циклоспорином на терапию иммунодепрессантами, не влияющими напеченочно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.
Телмисартан
Одновременноеприменение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%.Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессиигамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в своюочередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не быловыявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнениичастоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов,получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир
По результатамисследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ ивнутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечнойнедостаточности на фармакокинетику ММФ (см. раздел «Фармакокинетика в особыхклинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить,что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессеканальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира.Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтомукорректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства,например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью,необходимо тщательно наблюдать пациентов.
Пероральныеконтрацептивы
ММФ не влияет нафармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении3 менструальных циклов ММФ (1 г 2 раза в сутки) скомбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол(0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (00,5–0,2 мг), дезогестрел(0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), не было выявлено клиническизначимого воздействия ММФ на концентрации прогестерона, лютеинизирующегогормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ неоказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральныхконтрацептивов.
Однако во времяприема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать идругие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в периодгрудного вскармливания»).
Такролимус
Приодновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию(Cmax) МФК упациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантациипочек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов состабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приемаММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус
У пациентовпосле трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил куменьшению экспозиции МФК на 30–50% по сравнению с пациентами, получающимикомбинацию сиролимуса и ММФ.
Рифампицин
После коррекциидозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0‑12) упациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуетсяконтроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клиническогоэффекта при совместном применении.
Антибиотики,приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β‑глюкуронидазу вкишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов,фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечнуюрециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системнойэкспозиции МФК.
Ципрофлоксацин иамоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентовпосле трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приемаципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотойнаблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолженииантибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии— исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменениеминимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарнойэкспозиции МФК.
Норфлоксацин иметронидазол
Применениенорфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0‑48МФК на 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного изэтих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.
Триметоприм/сульфаметоксазол
Прикомбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системнуюэкспозицию МФК (AUC, Cmax) не отмечалось.
Другиевзаимодействия
Приодновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалосьувеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственныесредства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, чтоприводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, которыйтакже подвергается канальцевой секреции.
Севеламер
Одновременноеприменение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Cmax и AUC0‑12МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающиепрепараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа послеприема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живыеослабленные вакцины
Не должнывводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ надругие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).
Передозировки
Ожидается, чтопередозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышеннойвосприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.
Лечение.
При развитиинейтропении прием препарата Микофенолата мофетил должен быть прекращен илиснижена доза препарата (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить изорганизма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме(>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты,связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствоватьустранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное средство. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как ко-фактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Сертификаты Микофенолата мофетил
Фото Микофенолата мофетил
