Иринэкс в Ставрополе

Показания

Препарат применяется для профилактики мигрени у взрослых, которые имеют по крайней мере 4 дня мигрени в течение месяца.

Противопоказания

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: эренумаб 70 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат-80, уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание лекарственной формы

Раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакокинетика

Эренумаб характеризуется нелинейной кинетикой, что обусловлено его связыванием с рецептором CGRP. У здоровых добровольцев, которым подкожно (п/к) вводили препарат в дозе 70 мг или 140 мг, среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляло соответственно 6,1 мкг/мл и 15,8 мкг/мл (стандартное отклонение [SD]) 2,1 мкг/мл и 4,8 мкг/мл), а среднее значение площади под кривой "концентрация-время" (AUClast) - 159 сут*мкг/мл и 505 сут*мкг/мл (SD 58 сут*мкг/мл и 139 сут*мкг/мл) соответственно.

У пациентов, получавших препарат в дозе 70 мг или 140 мг п/к каждые 4 недели, минимальная концентрация (Cmin) в сыворотке крови со временем увеличивалась менее чем в 2 раза (Cmin [SD] 5,7 [3,1] и 6,2 [2,9] мкг/мл для пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших 70 мг, соответственно, Cmin [SD] 12,8 [6,53] и 14,9 [6,45] мкг/мл для пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших 140 мг, соответственно) и достигала равновесного состояния через 12 недель после начала лечения. Эффективный период полувыведения эренумаба составляет 28 дней.

Всасывание

У здоровых добровольцев взрослого возраста, получавших однократную п/к инъекцию эренумаба в дозе 70 мг или 140 мг, медиана Cmax в плазме крови достигалась приблизительно через 6 дней, а расчетная абсолютная биодоступность составляла 82%.

Распределение

После однократного в/в введения в дозе 140 мг средний объем распределения в терминальной фазе выведения (Vz) составлял около 3,86 л (SD = 0,77).

Метаболизм и выведение

Выведение эренумаба описывается двухфазной кривой. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (рецептором CGRP), в то время как при более высоких концентрациях - преимущественно за счет неспецифического ненасыщаемого протеолиза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у групп пациентов, которым показан эренумаб, его фармакокинетические параметры не зависели от возраста, пола, расы, подтипа мигрени (эпизодическая или хроническая) или клиренса креатинина.

Фармакодинамика

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА

Эренумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса G2 (IgG2), с высокой аффинностью связывающееся с рецептором кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP). Эренумаб состоит из 2 тяжелых цепей, в каждой из которых содержится по 456 аминокислот и 2 легких цепей подкласса лямбда, состоящих из 216 аминокислот. Приблизительная молекулярная масса составляет 150 кДа. Эренумаб производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка (СНО).

Механизм действия

Эренумаб - это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, и не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.

CGRP - это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. Внутривенное (в/в) введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени.

Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.

Фармакодинамика

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда.

Клинические данные

Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо.

Хроническая мигрень

В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50-100% относительно исходного уровня (ответ ?50%), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени. На рисунке 1 и в таблице 1 приведены ключевые результаты исследования. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции.

Рисунок 1. Динамика изменения количества ДММ относительно исходного уровня у пациентов с хронической мигренью.

a Представлены среднеквадратичные средние значения и 95%-ные доверительные интервалы.

Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали в месяц 3 (главный показатель эффективности), составляли <0,001.

Таблица 1. Конечные точки эффективности в месяц 3 в исследовании у пациентов с хронической мигренью.

Эренумаб

70 мг

(n=188) Эренумаб

140 мг

(n = 187) Плацебо

(n = 281) Межгрупповая разница/

Отношение шансов pa

ДММ

Среднее изменениеb -6,64 -6,63 -4,18 70 мг

-2,46 (-3,52; -1,39) < 0,001

(95% ДИ) (-7,47; -5,81) (-7,45; -5,80) (-4,86; -3,50) 140 мг

-2,45 (-3,51; -1,38)

Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ? 50%

% 39,9 41,2 23,5

Отношение шансовc 70 мг

2,18 (1,46; 3,27) < 0,001

(95% ДИ) 140 мг

2,34 (1,56; 3,51)

Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ? 75%d

% 17,0 20,9 7,8

Отношение шансов 70 мг

2,43 (1,36; 4,33) Не применимо

(95% ДИ) 140 мг

3,13 (1,78; 5,48)

Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениe

Среднее изменениеb -3,45 -4,13 -1,58 70 мг

-1,86 (-2,60; -1,13) < 0,001

(95% ДИ) (-4,02; -2,87) (-4,70; -3,56) (-2,05; -1,11) 140 мг

-2,55 (-3,28; -1,82)

Результаты субъективных ответов пациентов

HIT 6

Среднее изменениеb -5,6 -5,6 -3,1 70 мг

-2,5 (-3,7; -1,2)

(95% ДИ) (-6,5; -4,6) (-6,5; -4,6) (-3,9; -2,3) 140 мг

-2,5(-3,7; -1,2) Не применимо

Суммарный показатель MIDAS

Среднее изменениеb -19,41 -19,76 -7,54 70 мг

-11,86 (-19,34; -4,39)

(95% ДИ) (-25,19; -13,62) (-25,56; -13,97) (-12,40; -2,69) 140 мг

-12,22 (-19,64; -4,75) Не применимо

ДИ - доверительный интервал; ДММ - количество дней с мигренью в течение месяца.

a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

b Cреднеквадратичное среднее изменение к месяцу 3 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, среднемесячное значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или Европа] и злоупотребление лекарственными препаратами [имеется или отсутствует]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ?50% к 3 месяцу основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.

e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла -3,3 дня (95% ДИ: -4,6; -2,1), а между дозой 70 мг и плацебо - -2,5 дня (95% ДИ: -3,8; -1,2). У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла -4,3 дня (95% ДИ: -5,8; -2,8) между дозой 140 мг и плацебо и -2,7 дня (95% ДИ: -4,2; -1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50% сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7% для дозы 70 мг против 17,3% для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95% ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3% для дозы 140 мг и 35,6% для дозы 70 мг против 14,2% для плацебо с отношением шансов 4,2 (95% ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95% ДИ: 1,8; 6,6) соответственно.

Эпизодическая мигрень

В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4-6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50-100% относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ?50%), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID - это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес - влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени; при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС.

На рисунке 2 и в таблице 2 приведены ключевые результаты исследования.

Рисунок 2. Динамика изменения количества дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня в исследовании пациентов с эпизодической мигренью.

Таблица 2. Конечные точки эффективности в месяцы 4-6 исследования пациентов с эпизодической мигренью.

Эренумаб 70 мг

(n = 312) Эренумаб 140 мг

(n = 318) Плацебо

(n = 316) Межгрупповая разница/

Отношение шансов p значениеa

Количество дней с мигренью в течение месяца (ДММ)

Среднее изменениеb -3,23

-3,67 -1,83 70 мг

1,40 (-1,88; -0,92) < 0,001

95% ДИ (-3,58; -2,88) (-4,02, -3,33) (-2,18, -1,48) 140 мг

-1,85 (-2,33; -1,37)

Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ? 50%

% 43,3 50,0 26,6

Отношение шансовc 70 мг

2,13 (1,52; 2,98) < 0,001

95% ДИ 140 мг

2,81 (2,01; 3,94)

Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ? 75%d

% 20,8 22,0 7,9

Отношение шансов 70 мг

3,14 (1,91; 5,18) Не применимо

95% ДИ 140 мг

3,35 (2,05; 5,49)

Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениe

Среднее изменениеb -1,13

-1,61 -0,20 70 мг

-0,94 (-1,23; -0,64) < 0,001

95% ДИ (-1,34; -0,92) (-1,83; -1,40) (-0,41; 0,02) 140 мг

-1,42 (-1,71; -1,12)

Показатель по домену ухудшения физического состояния шкалы MPFID

Среднее изменениеb -4,24

(-5,02; -3,45) -4,81 -2,38 70 мг

-2,22 (-3,28; -1,16) < 0,001

95% ДИ

(-5,59; -4,03) (-3,16; -1,59) 140 мг

-2,43 (-3,51; -1,35)

Влияние на показатель по домену повседневной активности шкалы MPFID

Среднее изменениеb -5,52

(-6,28; -4,75) -5,86 -3,30 -2.22 (-3.28, -1.16)

-2,57 < 0,001

95% ДИ (-6,62; -5,10) (-4,06; -2,53) (-3,62; -1,51)

HIT 6

Среднее изменение -6,7 -6,9 -4,6 70 мг

-2,1 (-3,0; -1,1) Не применимо

95% ДИ (-7,4; -6,0) (-7,6; -6,3) (-5,3; -4,0) 140 мг

-2,3 (-3,2; -1,3)

Суммарный показатель MIDAS

Среднее изменение -6,7 -7,5 -4,6 70 мг

-2,1 (-3,3; -0,9) Не применимо

95% ДИ (-7,6; -5,9) (-8,3; -6,6) (-5,5; -3,8) 140 мг

-2,8 (-4,0; -1,7)

Ответ по домену ухудшения физического состояния шкалы MPFID

%f 39,1 42,5 30,1

Отношение шансов

95% ДИ 70 мг

1,49 (1,07; 2,08)

140 мг

1,73 (1,24; 2,40)

Ответ по влиянию на показатель по домену повседневной активности шкалы MPFID

% f 49,0 50,3 34,5

Отношение шансов

95% ДИ 70 мг

1,83 (1,33; 2,52)

140 мг

1,93 (1,40; 2,67)

ДИ - доверительный интервал; ДММ - количество дней с мигренью в течение месяца; MPFID - дневник влияния мигрени на физическую активность

a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

b Среднеквадратичное среднее изменение в месяцы 4-6 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или другой] и применение в прошлом лекарственных препаратов для профилактики мигрени [применялись, применялись в прошлом, применяются в настоящее время в качестве сопутствующих препаратов]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ?50% в месяцы 4-6 основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.

e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

f Снижение на ?5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем.

У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составила -2,5 (95% ДИ: -3,4; -1,7) и между дозой 70 мг и плацебо -2,0 (95% ДИ: -2,8; -1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50% была больше по сравнению с группой плацебо (39,7% для 140 мг и 38,6% для 70 мг, при отношении шансов 3,1 [95% ДИ: 1,7; 5,5] и 2,9 [95% ДИ: 1,6; 5,3] соответственно).

Побочные действия

Для оценки безопасности эренумаба в течение 12 недель после начала лечения по сравнению с плацебо были объединены данные 2 клинических исследований II фазы и 2 клинических исследований III фазы у пациентов с мигренью.

В целом, в эти исследования было включено 2656 пациентов (1613 получали эренумаб, 1043 - плацебо). Из них 893 пациентов получали эренумаб в дозе 70 мг и 507 - в дозе 140 мг.

Общая выборка для оценки безопасности, учитывающая продолжающиеся открытые фазы дополнительных исследований, включает 2537 пациентов (2310,3 пациенто-лет), получивших по крайней мере 1 дозу эренумаба: 2066 пациентов получали препарат по крайней мере 6 месяцев, а 1213 пациентов - по крайней мере 12 месяцев.

Сводные данные по нежелательным реакциям (НР)

Все НР, зарегистрированные у пациентов, получавших эренумаб в 12-недельный плацебо-контролируемый период клинических исследований, приведены в таблице 1. Большинство НР были легкой или средней степени тяжести.

Ниже НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, и перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» - ?10%, «часто» - ?1 - <10%, «нечасто» - ?0,1% - <1%, «редко» - ?0,01 - <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» - не может быть определена по имеющимся данным. В пределах каждой частотной категории НР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 1. НР, возникавшие на фоне применения эренумаба

Системно-органный класс НР

Категория частоты

Нарушения со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, отек и крапивницу Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения Реакции в месте введения a Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Запор Часто

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечный спазм Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Зудb Часто

a Термин «реакции в месте введения» включает в себя несколько предпочтительных терминов, в частности боль в месте введения и эритема в месте введения.

b Термин «зуд» включает такие предпочтительные термины, как генерализованный зуд, зуд и зудящая сыпь.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения

В объединенном анализе 12-недельного плацебо-контролируемого периода клинических исследований наиболее частыми реакциями в месте введения у пациентов, получавших эренумаб, были боль в месте введения, эритема в месте введения и зуд в месте введения. Большинство реакций в месте введения были 1 степени тяжести (легкие) и проходящие. Как правило боль в месте инъекции проходит в течение 1 часа после инъекции. У одного пациента, получившего эренумаб в дозе 70 мг п/к, препарат был отменен в связи с развитием сыпи в месте введения. Ни у одного из пациентов, получавших эренумаб в дозе 140 мг п/к, препарат не был отменен по причине реакций в месте введения по данным 12-недельного плацебо-контролируемого периода исследований.

Иммуногенность

Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, эренумаб может вызывать иммунный ответ. Иммуногенность оценивали с использованием метода иммуноанализа для обнаружения связывающих антител против эренумаба. Для пациентов, в сыворотках которых при скрининговом иммуноанализе были обнаружены антитела к эренумабу, проводили биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В 4 исследованиях профилактического лечения мигрени на протяжении двойной слепой фазы исследования частота образования антител к эренумабу у пациентов, получавших эренумаб в дозе 70 мг и 140 мг, составила 6,3% (56/884, при этом у 3 пациентов нейтрализующая активность определялась in vitro) и 2,6% (13/504, при этом in vitro нейтрализующая активность не определялась ни у одного пациента). Образование антител к эренумабу не влияло на его эффективность или безопасность.

Определяемая частота образования антител к лекарственному препарату в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения в сыворотке крови антител (в том числе, нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, к которым относятся метод анализа, способ и время получения образцов, сопутствующие терапия и заболевания. По этим причинам сравнение частоты образования антител к эренумабу с частотой образования антител к другим препаратам может привести к неверным выводам.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействия

В открытом исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия эренумаба и комбинированных пероральных контрацептивов у здоровых женщин эренумаб (однократная п/к инъекция в дозе 140 мг) не влиял на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норгестимат.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев эренумаб (однократное в/в введение в дозе 140 мг), применяемый одновременно с суматриптаном, никак не влиял на показатели артериального давления в покое по сравнению с суматриптаном в качестве монотерапии. Эренумаб не оказывал влияния на фармакокинетику суматриптана.

Эренумаб не метаболизируется изоферментами цитохрома P450; также маловероятно, что он может вызывать заметные изменения концентрации провоспалительных цитокинов, которые способны влиять на экспрессию или активность изоферментов цитохрома P450. По этой причине лекарственные взаимодействия при одновременном применении препаратов, которые являются субстратами, индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома P450, представляются маловероятными.

Влияние на результаты лабораторных и диагностических исследований

Влияние эренумаба на результаты лабораторных и/или диагностических исследований не изучалось.

Передозировки

В клинических исследованиях не было выявлено случаев передозировки эренумаба у человека. В клинических исследованиях эренумаб применяли п/к в дозах до 280 мг без каких-либо признаков дозоограничивающей токсичности. В случае передозировки следует проводить поддерживающую и симптоматическую терапию по мере необходимости.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики