Галантамин в Ставрополе

Показания

Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и умеренной степени тяжести.

Противопоказания

Гиперчувствительность к галантамина гидробромиду и другим компонентам препарата.

В связи с отсутствием данных о применении галантамина у пациентов с тяжелой печеночной (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой почечной (КК менее 9 мл/мин) недостаточностью, применение галантамина у этих групп пациентов противопоказано.

Галантамин противопоказан у пациентов с сочетанным значимым нарушением функции почек и печени, тяжелой бронхиальной астмой, обструктивной болезнью легких, острыми инфекционными заболеваниями легких (например, пневмонией).

Детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: галантамина гидробромид 10,254 мг, в пересчете на галантамин 8,0 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат 12,046 мг, кремния диоксид коллоидный 2,250 мг, кроскармеллоза натрия 9,000 мг, лактоза безводная 76,000 мг, магния стеарат 1,000 мг, повидон К-30 3,500 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) 35,950 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II 32F205021 синий 4,00 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 1,0400 мг, лактозы моногидрат 1,1200 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 0,4000 мг, титана диоксид 0,9720 мг, тальк 0,4000 мг, краситель бриллиантовый голубой 0,0628 мг, краситель железа оксид черный 0,0052 мг.

Описание лекарственной формы

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе почти белого цвета

Фармакокинетика

Галантамин - это основное соединение с одной константой диссоциации (рКа 8,2). Обладает слабой липофильностью с коэффициентом распределения (LogP) между н-октанолом и буферным раствором (pH 12), равным 1,09. Растворимость в воде (pH 6) составляет 31 мг/мл. Галантамин имеет 3 хиральных центра. S, R, S-конфигурация является естественной (природной). Галантамин частично метаболизируется с помощью различных цитохромов, в основном, изоферментами CYP2D6 и CYP3A4. Некоторые из метаболитов, образующихся в процессе деградации галантамина, активны в условиях in vitro, но не играют значимой роли в условиях in vivo.

Общие характеристики галантамина

Всасывание

Скорость абсорбции высокая, время достижения максимальной концентрации (ТСmах) составляет около 1 ч. Абсолютная биодоступность галантамина высокая - 88,5±5,4%. Прием пищи снижает скорость абсорбции и уменьшает максимальную концентрацию (Сmах) примерно на 25%, не влияя на степень абсорбции (AUC).

Распределение

Средний объем распределения (Vd) составляет 175 л. Связь с белками плазмы низкая и составляет 18%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в биотрансформации галантамина, являются - CYP2D6 и CYP3A4. Изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-десметилгалантамина, а изофермент CYP3A4 - N-оксид-галантамина. Экскреция радиоактивной дозы почками и через кишечник не отличается у пациентов с "медленным" и "быстрым" метаболизмом (низкой и высокой активностью изофермента CYP2D6 соответственно). В плазме пациентов с "быстрым" и "медленным" метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид.

После однократного приема галантамина ни один из активных метаболитов галантамина (норгалантамин, О-десметилгалантамин и О-десметилноргалантамин) не определялись в неконъюгированной форме в плазме пациентов с "быстрым" и "медленным" метаболизмом. Норгалантамин обнаруживался в плазме пациентов после длительного приема препарата, при этом, его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Исследования в условиях in vitro свидетельствуют об очень низкой способности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека ингибировать галантамин.

Выведение

Выведение галантамина носит биэкспоненциальный характер. Конечный период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет 7-8 ч.

По результатам изучения галантамина немедленного высвобождения в популяционных исследованиях клиренс при приеме галантамина внутрь в целевой популяции, как правило, составляет около 200 мл/мин с межиндивидуальной вариабельностью 30%. Через 7 дней после однократного приема внутрь 4 мг 3Н-галантамина 90-97% радиоактивной дозы выводится почками в виде неизмененного галантамина и 2,2-6,3% - кишечником.

После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% дозы выводилось в виде неизмененного галантамина почками в течение 24 ч. Почечный клиренс составил 68,4 ± 22 мл/мин (20-25% общего плазменного клиренса).

Линейность фармакокинетики

Фармакокинетика линейна в диапазоне 4-16 мг при приеме 2 раза в сутки. У пациентов, принимавших галантамин в дозе 12 или 16 мг 2 раза в сутки, кумуляции в интервале от 2 до 6 месяцев не наблюдалось.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Результаты клинических исследований показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц. Основываясь на анализе данных популяционной фармакокинетики, клиренс у женщин на 20% ниже по сравнению с мужчинами. Клиренс галантамина у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 на 25% ниже по сравнению с пациентами с "быстрым" метаболизмом, при этом, бимодальность в популяции не наблюдается. Таким образом, метаболический статус пациента не считается клинически значимым в общей численности населения.

Нарушение функции печени: у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры галантамина были сходны с таковыми у здоровых людей. У пациентов с нарушением функции печени средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Т1/2 галантамина были повышены примерно на 30% (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек: элиминация галантамина снижается вместе со снижением клиренса креатинина (КК) (результаты исследования у субъектов с нарушением функции почек). По сравнению с пациентами с болезнью Альцгеймера, максимальная и минимальная плазменная концентрация у пациентов с КК ? 9 мл/мин не повышалась. Следовательно, повышения частоты нежелательных явлений не ожидается, коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетическо-фармакодинамическая взаимосвязь

В крупных исследованиях III фазы с режимом дозирования галантамина 12 мг и 16 мг два раза в сутки не наблюдалось видимой корреляции между средними плазменными концентрациями и показателями эффективности (изменения по шкалам ADAS-cogll и CIBIC-plus на 6-ом месяце терапии).

Концентрации в плазме крови у пациентов с обмороками были в том же диапазоне, что и у других пациентов, принимающих ту же дозу.

Возникновение тошноты коррелирует с повышенной максимальной плазменной концентрацией.

Фармакодинамика

Галантамин (третичный алкалоид) - селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Кроме этого, галантамин усиливает действие ацетилхолина на никотиновые рецепторы, вероятно, за счет связывания с аллостерическим участком рецептора. Благодаря повышению активности холинергической системы, может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Побочные действия

Ниже обобщены результаты семи плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований (N=4457), пяти открытых клинических исследований (N=1454) и пострегистрационных спонтанных сообщений. Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (25%) и рвота (13%). В основном, нежелательные реакции были эпизодическими, наблюдались при подборе дозы галантамина, и продолжались, в большинстве случаев, менее недели. В этих случаях целесообразно применять противорвотные средства и обеспечить достаточное потребление жидкости.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (?1/10), часто (? 1 /100 до <1/10), нечасто (?1/1000 до <1/100), редко (?1/10000 до <1/1000) и очень редко (< 1 /10000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, анорексия; нечасто - обезвоживание (включая, в редких случаях, серьезное, приводящее к почечной недостаточности).

Со стороны психики: часто - депрессия, галлюцинации; нечасто - зрительные и слуховые галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, тремор, заторможенность, сонливость; нечасто - дизгевзия, гиперсомния, судороги*.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердца: часто - брадикардия; нечасто - атриовентрикулярная блокада первой степени, ощущение сердцебиения, суправентрикулярная экстрасистолия, синусовая брадикардия.

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - артериальная гипотензия, "приливы".

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, чувство дискомфорта в желудке, чувство дискомфорта в животе; нечасто - позывы на рвоту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - спазмы мышц; нечасто - мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение массы тела; нечасто - повышение активности "печеночных" ферментов.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляциями: часто - падение, травматизм.

* К класс-эффектам, о которых сообщалось при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, применяемых при деменции, относятся судороги и припадки (см. раздел "Особые указания").

Взаимодействия

Одновременное применение с другими холиномиметиками (амбенония хлорид, донепезил, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин или пилокарпин системного действия) противопоказано.

Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. При внезапной отмене антихолинергического препарата, например, атропина, возможно усиление эффекта галантамина.

Как и при лечении другими холиномиметиками, возможно фармакодинамическое взаимодействие с препаратами, способствующими снижению ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), некоторыми блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) и амиодароном. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, которые имеют потенциальную возможность вызвать полиморфную желудочковую тахикардию по типу "пируэт". В таких случаях необходимо проводить лечение под контролем ЭКГ.

Галантамин, будучи холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа в ходе анестезии (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы.

Фармакокинетические взаимодействия

Элиминация галантамина происходит путем метаболических реакций и экскреции почками. Риск развития клинически значимого фармакокинетического взаимодействия низкий. Однако в отдельных случаях не исключено клинически значимое взаимодействие. Прием пищи замедляет всасывание галантамина, при этом, не влияет на степень всасывания. Галантамин рекомендуется принимать во время еды, чтобы уменьшить возможные холинергические нежелательные реакции.

Прочие препараты, влияющие на метаболизм галантамина

Биодоступность галантамина повышается примерно на 40% при одновременном применении с пароксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6) и на 30% и 12% соответственно - при одновременном применении с кетоконазолом и эритромицином (ингибиторы изофермента CYP3A4). Поэтому в начале лечения мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидином, пароксетином или флуоксетином) или ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом или ритонавиром) возможно увеличение частоты развития холинергических нежелательных реакции, главным образом, тошноты и рвоты. В этих случаях целесообразно снижение поддерживающей дозы препарата (см. раздел "Способ применения и дозы").

Одновременное применение антагониста рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) мемантина в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 2 дней, а затем по 10 мг два раза в сутки в течение 12 дней не влиял на равновесную фармакокинетику галантамина после приема 16 мг галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки.

Влияние галантамина на метаболизм других лекарственных препаратов

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) не влиял на фармакокинетику дигоксина, при этом не исключается фармакодинамическое взаимодействие.

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) также не влиял на фармакокинетику варфарина и удлинение протромбинового времени.

Передозировки

Симптомы

Симптомы передозировки галантамином подобны симптомам передозировки другими холиномиметиками. Обычно отмечаются изменения со стороны центральной нервной системы, парасимпатической нервной системы и нейромышечного сочленения. Возможны мышечная слабость или фасцикуляция, а также некоторые или все симптомы холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенная потливость, брадикардия, снижение артериального давления, коллапс и судороги. Нарастающая мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом могут привести к угрожающему жизни нарушению проходимости дыхательных путей.

При пострегистрационном наблюдении зарегистрированы сообщения о двунаправлено- веретенообразной (полиморфной) желудочковой тахикардии типа "пируэт", удлинении интервала QT, брадикардии, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при непреднамеренной передозировке галантамина. В одном из этих случаев пациент за один день принял внутрь 32 мг галантамина.

Кроме того, описаны два случая случайного применения галантамина в дозе 32 мг (тошнота, рвота и сухость слизистой оболочки полости рта; тошнота, рвота и боль за грудиной) и один случай - в дозе 40 мг (рвота) с полным выздоровлением. У одного пациента с галлюцинациями в анамнезе в течение предыдущих двух лет (которому было назначено 24 мг/сут) при непреднамеренном применении галантамина в дозе 24 мг дважды в сутки в течение 34 дней развились галлюцинации, потребовавшие госпитализации. У другого пациента (которому было назначено 16 мг галантамина в сутки, раствора для приема внутрь) через час после случайного применения галантамина в дозе 160 мг (40 мл раствора для приема внутрь) развились повышенная потливость, рвота, брадикардия и состояние близкое к обмороку, что потребовало госпитализации пациента. Симптомы передозировки разрешились в течение 24 ч.

Лечение

Как и при передозировке любого другого препарата, необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия. В тяжелых случаях в качестве общего антидота можно использовать такие антихолинергические препараты, как атропин. Вначале рекомендуется ввести 0,5-1 мг внутривенно, частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента.

Стратегии лечения передозировок постоянно совершенствуются, и поэтому следует обращаться в ближайший центр по лечению отравлений для получения последних рекомендаций по лечению передозировки галантамином.

Фармакологическое действие

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики