Алвовизан в Ставрополе

Показания

Противопоказания

• Применение препарата Алвовизан противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска, часть которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент.
• Острый венозный тромбофлебит, венозные тромбоэмболии (ВТЭ).
• Заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов в настоящее время или в анамнезе (в том числе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца).
• Сахарный диабет с ангиопатией.
• Тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей функции печени.
• Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).
• Диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочной железы, или подозрение на них.
• Кровотечения из влагалища неясного генеза.
• Гиперчувствительность к диеногесту или любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения диеногеста в данной возрастной группе).

Если какое-либо из данных состояний/заболеваний/факторов риска развивается на фоне применения препарата, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, наличие ВТЭ в личном или семейном анамнезе.

Состав

Таблетки - 1 таб.:

• Действующее вещество: диеногест - 2,0 мг;
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 57,2 мг, крахмал кукурузный - 12,0 мг, повидон К30 - 3,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят), тип А - 5,0 мг, магния стеарат - 0,8 мг;
• Пленочная оболочка: акваПолиш белый 014.17MS - 3,0 мг (гипромеллоза (Е464) - 1,44 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) (Е463) - 0,36 мг, тальк (Е 553b) - 0,60 мг, хлопковое масло гидрогенизированное - 0,15 мг, титана диоксид (Е 171)- 0,45 мг).

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкойбелого цвета, с гравировкой "2" на одной стороне. На поперечномразрезе - ядро и пленочная оболочка белого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином в плазме и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикоид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином.

Кажущийся объем распределения (Vd/F) диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса (Cl/F) из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Элиминация

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 часов. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов почками составляет 14 ч.

После перорального применения приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней; причем основная часть этого количества выводится за первые 24 часа, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в плазме крови после ежедневного применения возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Алвовизан может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Фармакокинетика в особых клинических группах пациенток

Исследований фармакокинетики диеногеста у пациенток с нарушением функции почек не проводилось.

Целенаправленное исследование диеногеста при почечной недостаточности не проводилось.

Фармакокинетика диеногеста у пациенток с печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакодинамика

Диеногест - является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть активности ципротерона ацетата.

Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке женщины, обладая лишь 10% относительного сродства к рецепторам прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест обладает мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз, за счет подавления трофических эффектов эстрадиола в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Другие фармакологические свойства диеногеста, такие как иммуномодулирующее и антиангиогенное, вероятно способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Преимущество диеногеста по сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано у 198 пациенток в клиническом исследовании продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-100 мм). После 3 месяцев лечения диеногестом было показано статистически значимое различие с плацебо (Δ = 12,3 мм; 95% ДИ: 6,4-18,1; р

Через 3 месяца лечения у 37,3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% или более без соответствующего увеличения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (в группе плацебо: у 19,8%); у 18,6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% или более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7,3%).

В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемой части исследования подтверждались результатами, полученными в исследовании с группой активного контроля (прием агониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)) продолжительностью 6 месяцев у 252 пациенток с эндометриозом.

В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавших суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения.

В небольшом исследовании (n=8 в каждой дозовой группе) показано, что диеногест в суточной дозе 1 мг через 1 месяц вызывал развитие ановуляторного статуса. Изучение контрацептивной эффективности диеногеста в более крупных исследованиях не проводилось.

В период терапии диеногестом отмечается умеренное снижение концентрации эндогенных эстрогенов. В настоящее время отсутствуют данные долгосрочного исследования минеральной плотности костей (МПК) и риска переломов при приеме диеногеста.

МПК оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было. После такого же периода лечения лейпрорелина ацетатом (ЛА) у 29 пациенток отмечено снижение МПК на 4,04% ± 4,84 (Δ между группами = 4,29%; 95% ДИ: 1,93 - 6,66; р

Во время применения препарата Алвовизан продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликированного гемоглобина, не наблюдалось.

В исследовании продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста, у 103 пациенток среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2 - L4) по сравнению с исходным показателем составило - 1,2%. Через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК в сторону исходного показателя до уровня - 0,6%.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

Побочные действия

Нежелательные реакции (HP) чаще возникают в первые месяцы после начала терапии препаратом Алвовизан и уменьшаются при продолжении лечения.

Возможны изменения характера кровотечений, например, "мажущие" кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея. Самыми частыми HP, отмечаемыми при лечении диеногестом, являются головная боль, дискомфорт в молочных железах, депрессивное настроение и акне.

Кроме того, у большинства пациенток, получающих диеногест, изменяется характер менструальных кровотечений. В течение первых 90 дней терапии диеногестом наблюдались следующие виды нарушений менструального цикла: аменорея, нечастные кровотечения, частые кровотечения, нерегулярные кровотечения, длительные кровотечения.

Ниже приведены HP, отмеченные при применении диеногеста.

Данные о частоте нежелательных реакций на лекарственный препарат приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA. В пределах каждого уровня частоты HP представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как "часто" (≥1/100 до

Частота HP рассчитана по обобщенным данным четырех клинических исследований, включавших 332 пациентки (100%).

Взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на диеногест

Прогестагены, в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно при участии изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3A4) в слизистой оболочке кишечника и печени. Поэтому индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм препаратов прогестагенов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может снижать терапевтическое действие диеногеста и вызывать HP, например, изменения характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов вследствие ингибирования ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и приводить к развитию HP.

К веществам, повышающим клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов), в частности, относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов отмечается уже через несколько дней после начала лечения. Максимальная индукция ферментов обычно достигается в течение нескольких недель. После прекращения терапии индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. Одновременное применение рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест приводило к значительному снижению равновесных концентраций и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системные экспозиции диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии, измеренные по величине AUC(0-24ч), соответственно снижались на 83% и 44%.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов:

При одновременном применении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С могут увеличивать или уменьшать концентрации прогестагена в плазме крови. Суммарные эффекты этих изменений в некоторых случаях могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома Р450 (CYP3A4).

Одновременное применение высокоактивных ингибиторов CYP3A4 может повышать концентрации диеногеста в плазме крови.

Одновременное применение с сильным ингибитором ферментов CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению величины АUС(0-24ч) диеногеста в равновесной концентрации в 2,9 раза. Одновременное применение умеренного ингибитора эритромицина повышало АUС(0-24ч) диеногеста в равновесной концентрации в 1,6 раза.

Влияние диеногеста на другие лекарственные препараты

По данным исследований ингибирования in vitro, показано что клинически значимое взаимодействие диеногеста с ферментами системы цитохрома Р450, с существенным влиянием на метаболизм других препаратов, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность диеногеста.

Другие виды взаимодействия

Применение прогестагенов может повлиять на результаты определенных лабораторных исследований, в том числе на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, плазменные концентрации белков (носителей) (например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов), параметры углеводного обмена, показатели свертывания и фибринолиза.

Обычно эти изменения не выходят за рамки нормальных лабораторных показателей.

Передозировки

При проведении исследований острой токсичности диеногеста не выявлено риска острых нежелательных реакций вследствие непреднамеренного приема препарата в дозе, многократно превышающей суточную дозу. Нет сообщений о серьезных нарушениях при передозировке препарата.

Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение. Ежедневный прием 20-30 мг диеногеста в течение 24 недель очень хорошо переносился.

Фармакологическое действие

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики