Лефомид в Санкт-Петербурге

Показания

Как базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ препарата.

- Одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

- Нарушения функции печени.

- Тяжёлый иммунодефицит (например, СПИД).

- Серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжёлая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитоиения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом.

- Тяжёлые, неконтролируемые инфекции.

- Почечная недостаточность умеренной и тяжёлой степени тяжести (ввиду малого опыта клинического наблюдения).

- Тяжёлая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).

- Беременность, женщины репродуктивного возраста, не исключающие возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита А771726 остаётся выше 0,02 мг/л (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Перед началом лечения лефлуномидом следует исключить беременность.

- Период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

- Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнёрши (см. «Особые указания»).

- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза).

- Возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности в этой группе пациентов).

С осторожностью:

- Пациенты с интерстициальными заболеваниями лёгких (повышенный риск развития интерстициального поражения лёгких, см. «Особые указания»).

- Пациенты с лёгкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в т.ч. в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов (требуется частый гематологический контроль).

- Возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии, см. «Особые указания»).

- Почечная недостаточность лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин), ввиду ограниченного опыта клинического применения.

Состав

Состав на одну таблетку:

Состав ядра

Действующее вещество: лефлуномид - 10 мг, 20 мг, 100 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 38 мг, 55 мг, 70 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 5 мг, 7,5 мг, 13,5 мг, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 12600 ± 2700, пласдон-К 17) - 3,6 мг, 5,4 мг, 14,5 мг, тальк - 3 мг, 4,5 мг, 8,1 мг, кальция стеарат - 1 мг, 1,5 мг, 2,7 мг, крахмал кукурузный - 39,4 мг, 56,1 мг, 61,2 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза, метоцел) - 1,9 мг,3,1 мг, 5 мг, макрогол - 4000 (полиэтиленоксид 4000, полиэтиленгликоль 4000) - 0,8 мг, 1,3 мг, 2 мг, титана диоксид (титана двуокись) - 0,3 мг, 0,6 мг, 1 мг.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе виден один слой белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом лефлуномида является А771726. При приёме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % лефлуномида. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Длительный период полувыведения А771726 (около 2 недель) позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения нагрузочной дозы 100 мг/сут. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный приём лефлуномида. В исследованиях с многократным назначением лефлуномида фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного метаболита А771726 и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения составляет около 2 недель.

У пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), фармакокинетика А771726 подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объём распределения.

У пациентов с печеночной недостаточностью данные о фармакокинетике лефлуномида отсутствуют.

У пациентов моложе 18 лет фармакокинетические характеристики не изучались.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Фармакодинамика

Лефлуномид является базисным противоревматическим средством и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида - терифлуномид (А771726), ответственный за основные свойства препарата in vivo, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ -25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики