Ламитор (Таблетки) в Санкт-Петербурге

-       В качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные игенерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а такжеприпадки при синдроме Леннокса‑Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;

-       В качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные игенерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а такжеприпадки при синдроме Леннокса-Гасто) у детей от 3 до 12 лет;

-       Монотерапия типичных абсансов;

-       Профилактика нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании,смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.

Гиперчувствительностьк любому из компонентов препарата, детский возраст до 3-х лет, беременность ипериод лактации.

С осторожностью

Почечнаянедостаточность.

Таблеткисветло-желтого цвета, плоские, круглые, с риской на одной стороне таблетки.

Ламотриджинбыстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясьпресистемному метаболизму «первого прохождения». Максимальная концентрация вплазме достигается приблизительно через 2,5 ч после приема препарата.

Времядостижения максимальной концентрации несколько увеличивается после приема пищи,но степень абсорбции остается неизменной. Наблюдаются значительныемежиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии,однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного больного. Связывание сбелками плазмы приблизительно 55%. Объем распределения составляет 0,92–1,22л/кг.

Метаболизмпротекает с участием фермента уридиндифосфат (УДФ) глюкуронилтрансфераза.Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм взависимости от дозы. У взрослых клиренс ламотриджина в равновесном состояниисоставляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Метаболизируется доглюкуронидов, которые выводятся с мочой (менее 10% выводится с мочой внеизмененном виде), около 2% — с фекалиями. Клиренс и период полувыведения независят от дозы. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем 24–35 ч.У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса ламотриджина на32%, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общейпопуляции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместнопринимаемые лекарственные препараты (см. «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»).

Выделяетсяс грудным молоком в концентрациях, составляющих 40–60% от плазменной.

Унекоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрации в плазмедостигали терапевтических.

Удетей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых(наиболее высок у детей до 5 лет). Период полувыведения обычно короче, чем увзрослых. Его среднее значение равняется 7 ч при одновременном применении спрепаратами, индуцирующими глюкуронирование, и повышается в среднем до 45–50 чпри совместном применении с вальпроевой кислотой (см. разделы «Способприменения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Клиническизначимые различия в клиренсе ламотриджина у больных пожилого возраста всравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Призначительном снижении функции почек может потребоваться снижение дозыламотриджина.

Дозыламотриджина должны быть уменьшены у пациентов со средней и тяжелой степеньюпеченочной недостаточности.

Ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембраннейронов, подавляя избыточное высвобождение глутаминовой кислоты(нейромедиатор, играющий важную роль в развитии эпилептических припадков) исвязанное с последним распространение эффекторных импульсов.

Информацияразделена на неблагоприятные реакции у больных с эпилепсией и неблагоприятныереакции у больных с биполярным расстройством. Однако при рассмотрении профилябезопасности ламотриджина в целом, необходимо принимать во внимание сведенияобоих разделов.

Использованаследующая условная классификация частоты нежелательных реакций: очень часто(≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включаяотдельные случаи).

Эпилепсия

Состороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Оченьчасто — кожная сыпь;

Редко —синдром Стивенса-Джонсона;

Оченьредко — токсический эпидермальный некролиз.

Вдвойных слепых клинических исследованиях у взрослых, где ламотриджин применялсяв качестве комбинированной терапии, частота развития кожной сыпи у пациентов,принимавших ламотриджин, составляла 10%, а у пациентов, принимавших плацебо, —5%. В 2% случаев возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина.Сыпь, в основном макуло-папулезного характера, обычно появляется в течениепервых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отменыпрепарата.

Имеютсясообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизнипоражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсическийэпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отменепрепарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных осталисьнеобратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы,связанные с приемом препарата.

Общийриск развития сыпи в значительной степени можно связать с:

-       нарушениями рекомендованного режима титрования доз (высокойначальной дозой и превышением скорости повышения доз ламотриджина);

-       сопутствующим назначением препаратов вальпроевой кислоты.

Развитиесыпи также может рассматриваться как проявление синдрома гиперчувствительности,связанного с различными системными проявлениями.

Состороны органов кроветворения и лимфатической системы:

Оченьредко — гематологические нарушения (нейтропения, лейкопения, анемия,тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз),лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть, а могути не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.

Состороны иммунной системы:

Оченьредко — синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы каклихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функциипечени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром),полиорганная недостаточность.

Сыпьтакже рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного сразличными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию,отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекаетс различной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитиюДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранниепроявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметьместо даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомовбольной должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установленадругая причина развития симптомов, ламотриджин должен быть отменен.

Состороны психической сферы:

Часто —агрессивность, раздражительность;

Оченьредко — тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы:

примонотерапии:

Очень часто — головная боль;

Часто —сонливость, головокружение, бессонница, тремор;

Нечасто —атаксия;

Редко —нистагм.

придругих типах клинического использования:

Очень Часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение;

Часто —нистагм, тремор, бессонница;

Очень редко — ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства,ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства,хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков, асептический менингит.

Имеютсясообщения о том, что ламотриджин может ухудшать экстрапирамидные симптомыпаркинсонизма у больных с сопутствующей болезнью Паркинсона, а в единичныхслучаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у больных безпредшествующих нарушений.

Со стороны органов зрения:

примонотерапии:

Нечасто —диплопия, нечеткость зрения;

придругих типах клинического использования:

Очень часто — диплопия, нечеткость зрения;

Редко —конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

примонотерапии:

Часто —тошнота, рвота, диарея;

придругих типах клинического использования:

Очень часто — тошнота, рвота;

Часто —диарея;

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко — повышение активности печеночных ферментов, нарушение функциипечени, печеночная недостаточность.

Нарушенияфункции печени обычно развиваются в сочетании с симптомамигиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явныхпризнаков гиперчувствительности.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень редко — волчаночноподобный синдром.

Нарушения общего характера:

Часто —утомляемость.

Биполярноерасстройство

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Очень часто — кожная сыпь;

Редко —синдром Стивенса-Джонсона.

Состороны нервной системы:

Очень часто — головная боль;

Часто —ажитация, сонливость, головокружение.

Состороны пищеварительной системы:

Часто —сухость слизистой оболочки полости рта.

Состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто —артралгия.

Нарушенияобщего характера:

Часто —боль, боль в спине.

Лекарственное взаимодействие изучалось только у взрослых пациентов.

УДФглюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующимламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимуюиндукцию или ингибирование микросомальных ферментов печени. В этой связивзаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимисяизоферментами цитохрома Р₄₅₀, маловероятно. Ламотриджин можетиндуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и неимеет клинически значимых последствий.

Таблица6. Влияние других препаратов на глюкуронирование ламотриджина

^**Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапиине изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетическиепоказатели ламотриджина.

Взаимодействияс ПЭП

Вальпроеваякислота, которая подавляет глюкуронирование ламотриджина, снижает скорость егометаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин,фенабарбитал и примидон), которые индуцируют систему метаболизирующих ферментовпечени, ускоряют глюкуронирование ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось оразвитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение,атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у больных, начавших приниматькарбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили послеснижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приемеламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения дозне изучался.

Приодновременном применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина вдозе 1200 мг, ни окскарбазепин и ни ламотриджин не нарушают метаболизмдруг друга.

Сочетанноеприменение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза/сут и ламотриджина 100 мг2 раза/сут не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетикиламотриджина.

Присовместном применении ламотриджина и габапентина видимый клиренс ламотриджинане менялся.

Возможныелекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались приоценке сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемыхклинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин илеветирацетам не влияют на фармакокинетику друг друга.

Ненаблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза/сут на равновесныеконцентрации ламотриджина, т.е. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуютфармакокинетически друг с другом.

Применениетопирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако,прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

Приемзонизамида (в дозе 200–400 мг/сут) в ходе клинической программы совместнос ламотриджином (в дозе 150–500 мг/сут) не приводил к изменениюфармакокинетических параметров ламотриджина.

Исследованияпоказали, что ламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови другихпротивоэпилептических препаратов. Результаты исследований in vitro показали,что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из связи сбелками плазмы крови.

Взаимодействияпри сочетанном применение с другими психотропными средствами

Многократныйприем бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния нафармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительноеувеличение AUC (площади под кривой «концентрация-время») ламотриджинаглюкуронида.

Оланзапинв дозе 15 мг снижает AUC и C_max ламотриджина в среднем на 24% и20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг неизменяет кинетику оланзапина.

Многократныйприем ламотриджина в дозе 400 мг/сут не оказывал клинически значимогоэффекта на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мгздоровыми добровольцами. При этом отмечалась сонливость: у 12 из 14 пациентовпри сочетанном приеме ламотриджина и рисперидона; у 1 из 20 пациентов приприеме только рисперидона; ни у одного пациента при приеме одного ламотриджина.

Ингибированиедействия ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином,галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образованиепервичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Изучение метаболизмабуфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяетсделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, элиминирующихсяпреимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro такжепозволяют предположить, что клозапин, флуоксетин, фенелзин, рисперидон,сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на метаболизмламотриджина.

Взаимодействияс гормональными контрацептивами

Влияниегормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Приемкомбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиолаи 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренсаламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению AUC и C_maxламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободнойот приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрацииламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этойнедели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в периодактивной терапии.

Влияниеламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Периодравновесных концентраций ламотриджина в дозе 300 мг не влияет нафармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного оральногоконтрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонентаорального контрацептива — левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и C_maxлевоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных ФСГ, ЛГ иэстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавлениягормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменногопрогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтвержденийовуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и измененияплазменных концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) илютеинизирующего гормона (ЛГ) на овуляционную активность яичников неустановлено.

Взаимодействияс другими препаратами

Рифампицинповышает клиренс ламотриджина и снижает его период полувыведения благодаряиндукции микросомальных ферментов печени, ответственных за глюкуронирование.Больным, принимающим рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режимназначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой присовместном назначении ламотриджина и средств, индуцирующих глюкуронированиеламотриджина.

Приприменении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50%концентрации ламотриджина в плазме, возможно, вследствие индукцииглюкуронирования. Пациентам, принимающим сопутствующее лечениелопинавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина ссопутствующими индукторами глюкуронирования.

Висследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира(300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_maxламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6%, соответственно.Пациентам, принимающим сопутствующее лечение атазанавиром/ритонавиром, следуетрекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторамиглюкуронирования.

Органическиекатионные переносчики (ОСТ2)

Результатыисследований in vitro показали, что ламотриджин, но не метаболит ламотриджина 2‑N‑глюкуронид,имеет потенциал ингибирования переноса органических катионов выше, чем уциметидина. Совместное применение ламотриджина с выводимыми почкамилекарственными средствами, которые являются субстратами органических катионныхпереносчиков (например, метформин, габапентин и варениклин) может привести кповышению концентрации этих препаратов в плазме. Клиническая значимость этогочетко не определена, тем не менее, следует соблюдать осторожность приодновременном применении этих препаратов.

Симптомы:

Сообщалосьоб однократном приеме доз, превышавших максимальные терапевтические в 10–20раз. Передозировка проявилась симптомами, включавшими нистагм, атаксию,нарушения сознания и кому.

Лечение:

Рекомендованагоспитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клиническойкартиной или рекомендациями национального токсикологического центра.