Эксджива в Санкт-Петербурге

Прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

После подкожного введения биодоступность составляет 62%. При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата. У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием повторное введение 120 мг каждые 4 недели приводит к двукратному увеличению сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с дозозависимой фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточной концентрации варьировалась менее чем на 8% между 6-м и 12-м месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. В промежутке между 9 и 49 неделями, медиана минимальных концентраций изменялась не более чем на 9%. У пациентов, прекративших лечение (120 мг каждые 4 недели), среднее значение периода полувыведения составляло около 28 дней (диапазон 14–55 дней).

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике, связанных с возрастом (от 18 до 87 лет), расой/этнической принадлежностью (исследовались представители негроидной расы, латиноамериканцы, азиаты и европеоиды), полом или типами солидных опухолей. Более высокая масса тела была ассоциирована с более низкой системной экспозицией и наоборот. Эти изменения не были признаны клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты препарата, выражавшиеся в воздействии на маркеры ремоделирования кости, были одинаковыми у пациентов совершенно разного веса.

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому, не метаболизируется через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и аминокислот.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

Никаких общих различий в отношении безопасности или эффективности препарата между пожилыми пациентами и пациентами более молодого возраста выявлено не было. В контролируемых клинических исследованиях препарата Эксджива^® с участием пациентов старше 65 лет с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости было показано, что терапия одинаково эффективна и безопасна для пожилых и молодых пациентов. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях деносумаба (60 мг, N=55 и 120 мг, N=32) у пациентов, не имеющих распространенных злокачественных опухолей, но имеющих различную степень нарушения функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба. Таким образом, коррекции режима дозирования деносумаба при нарушении функции почек не требуется. Нет необходимости в мониторинге почечной функции во время лечения препаратом Эксджива^®.

Хроническая печеночная недостаточность

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось. В целом, моноклональные антитела не подвергаются метаболизму в печени. Таким образом, не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Механизм действия

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL). Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в организме в виде мембранно-связанной и растворимой формы. RANKL является основным медиатором метаболического пути, необходимого для формирования, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастазах солидных опухолей в костную ткань и при множественной миеломе. Деносумаб предотвращает взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию, потерю кальция костной тканью и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях II фазы у пациентов распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости подкожное введение препарата Эксджива^® каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению концентраций маркеров костной резорбции (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr) и сывороточного 1С-телопептида (СТх)), при этом среднее снижение концентраций uNTx/Cr, составляющее примерно 80%, достигалось в течение 1 недели, вне зависимости от предшествующей терапии бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, медианное снижение показателя uNTx/Cr составило примерно 80% и сохранялось в течение 49 недель лечения препаратом Эксджива^® (120 мг каждые 4 недели).

Иммуногенность

В клинических исследованиях не было показано образования нейтрализующих антител к препарату Эксджива^®. Менее чем у 1% пациентов, получавших деносумаб в течение срока до 3 лет, чувствительным иммунологическим методом исследования определялись связывающие, но не нейтрализующие антитела. Не было выявлено изменений профиля фармакокинетики и фармакодинамики, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Клиническая эффективность

Препарат Эксджива^® уменьшает или предотвращает риск развития осложнений со стороны костной ткани (КО) и множественных КО (первого и последующих) у пациентов с метастазами в кости при солидных опухолях и у пациентов с множественной миеломой. Препарат Эксджива^® увеличивает частоту объективного ответа опухоли, снижает риск прогрессирования и отдаляет потребность в оперативном вмешательстве у взрослых пациентов и подростков со сформировавшимся скелетом, страдающих гигантоклеточной опухолью кости.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не предоставлять заключительные результаты исследования препарата Эксджива^® во всех подгруппах педиатрической популяции, где препарат применялся с целью предотвращения осложнений со стороны костной ткани у пациентов с метастазами в кости, и подгруппах детей в возрасте 12 лет и младше, получавших терапию по поводу гигантоклеточной опухоли кости.

В исследовании 6 препарат Эксджива^® изучался в подгруппе из 18 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей и со сформировавшимся скелетом, что определялось на основании выявления хотя бы одной полностью сформировавшейся длинной трубчатой кости (например, закрытые эпифизарные зоны роста плечевой кости) и массы тела ≤ 45 кг. По данным промежуточного анализа исследования 6 объективный ответ был достигнут у четырех из шести подростков, подлежащих оценке. Согласно оценке исследователя, у всех 18 подростков был достигнут наилучший ответ или стабилизация заболевания (полный ответ у 2-х пациентов, частичный ответ у 8 пациентов, стабилизация заболевания у 8 пациентов).

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях

Безопасность и эффективность препарата Эксджива^® изучалась в открытом несравнительном исследовании 2 фазы с участием 33 взрослых пациентов с гиперкальциемией при злокачественных опухолях (с метастазами в кость или без), резистентных к лечению внутривенными бисфосфонатами. Пациентам вводили 120 мг препарата Эксджива^® подкожно каждые 4 недели с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 день первого месяца лечения.

Рефрактерная гиперкальциемия при злокачественных опухолях определялась как концентрация кальция с поправкой на альбумин > 12,5 мг/дл (3,1 ммоль/л), несмотря на лечение внутривенными бисфосфонатами в последние 7–30 дней. Первичной конечной точкой было количество пациентов, достигших ответа, определяемого, как концентрация кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин (CSC) ≤ 11,5 мг/дл (2,9 ммоль/л), в течение 10 дней после введения Эксджива^®. Препарат Эксджива^® вызывал быстрое и продолжительное снижение сывороточной концентрации кальция с поправкой на альбумин у большинства пациентов, включая пациентов с метастазами в кость или без.

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Эксджива^® одинаков для всех показаний к применению.

Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива^®, преимущественно — в течение первых 2 недель. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел «Гипокальциемия»). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частой нежелательной реакцией препарата Эксджива^® является скелетно-мышечная боль. Кроме того, у пациентов, получавших препарат Эксджива^®, часто регистрировались случаи остеонекроза челюсти (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» и раздел «Особые указания»).

Табличный перечень нежелательных реакций

Для классификации нежелательных реакций по частоте встречаемости по данным четырех клинических исследованиях III фазы, двух клинических исследованиях II фазы и постмаркетингового наблюдения использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота не установлена (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей

¹  См. раздел «Особые указания».

²  После прекращения лечения у пациентов с продолжающимся ростом костей скелета.

³  Класс-эффект.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия

Более высокая частота развития гипокальциемии среди пациентов, получавших препарат Эксджива^® по сравнению с золендроновой кислотой, была отмечена в клинических исследованиях, посвященных профилактике КО. Наивысшая частота гипокальциемии наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Гипокальциемия наблюдалась у 16,9% пациентов, получавших препарат Эксджива^®, и 12,4% пациентов, получавших препарат сравнения. Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 1,4% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 0,6% пациентов в группе препарата сравнения. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,4% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 0,1% пациентов в группе золедроновой кислоты.

В 3-х исследованиях III фазы у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости гипокальциемия отмечалась у 9,6% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 5,0% в группе золедроновой кислоты.

Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 2,5% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 1,2% пациентов в группе препарата сравнения. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,6% пациентов и у 0,2% пациентов в группе золедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия отмечалась у 5,7% пациентов. Ни одно из нежелательных явлений не было расценено как серьезное.

В рамках постмаркетингового наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи со смертельным исходом), причем большинство случаев имело место в первые недели терапии. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому) (см. раздел «Особые указания»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезию или мышечную ригидность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при большей продолжительности воздействия. Кроме того, ОНЧ диагностировался после прекращения лечения препаратом Эксджива^®, при этом в большинстве случаев с момента введения последней дозы прошло не более 5 месяцев. Пациенты с остеонекрозом челюсти или остеомиелитом челюсти в анамнезе, состоянием зубов или челюстей, требующими активного хирургического вмешательства, пациенты после стоматологических/челюстно-лицевых хирургических операций или пациенты, для которых запланированы любые инвазивные стоматологические процедуры, не были допущены к участию в этих исследованиях.

Более высокая частота развития ОНЧ среди пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, была отмечена в клинических исследованиях профилактики КО. Наивысшая частота ОНЧ наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Во время двойной слепой фазы данного исследования диагноз ОНЧ подтвердился у 5,9% пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции 19,4 месяца; диапазон 1–52), и у 3,2% пациентов, получавших золендроновую кислоту. После завершения двойной слепой фазы скорректированная на пациенто-год частота случаев (количество случаев на 100 пациенто-лет) подтвержденного ОНЧ в группе препарата Эксджива^® (медиана экспозиции 19,4 месяца; диапазон 1–52) составила 2,0% в течение первого года лечения, 5,0% в течение второго года лечения и 4,5% в каждый последующий год лечения. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1–44).

В трех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости диагноз ОНЧ был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции — 12,0 месяцев; диапазон: 0,1–40,5), и у 1,3% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были сходными в обеих группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОНЧ у большинства (81% в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена полости рта и/или использование зубных протезов. Большинство пациентов на тот момент или ранее получали химиотерапию.

Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали продленную фазу лечения препаратом Эксджива^® (медиана экспозиции — 14,9 месяцев; диапазон: 0,1–67,2). Диагноз ОНЧ был подтвержден у 6,9% пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы во время продленной фазы лечения.

Скорректированная на пациенто-год частота случаев (количество случаев на 100 пациенто-лет) подтвержденного ОНЧ составила 1,1% в первый год лечения, 3,7% во второй год и 4,6% в каждый последующий год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4–53).

В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с   гигантоклеточной опухолью кости ОНЧ наблюдался у 2,3% (12 из 523) пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции составила 20,3 месяца;  диапазон: 0–83,4). Скорректированная на пациенто-год частота ОНЧ составила 0,2% в течение первого года лечения и 1,7% во второй год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 19,4 месяца (диапазон: 11–40). Учитывая длительность экспозиции, недостаточно данных для оценки риска развития ОНЧ через 2 года и далее у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

В исследовании III фазы у пациентов с неметастатическим раком простаты (препарат Эксджива^® не одобрен для применения в этой популяции пациентов) с экспозицией терапии до 7 лет частота возникновения ОНЧ, скорректированная на показатель пациенто-год, составила 1,1% в течение первого года лечения, 3,0% в течение второго года и 7,1% в год в последующие годы.

Вновь возникшие злокачественные опухоли

В четырех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного двойного слепого лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости вновь возникшие злокачественные опухоли были отмечены у 54/3691 (1,5%) пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции — 13,8 месяцев; диапазон: 1,0–51,7) и у 33/3688 (0,9%) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана экспозиции — 12,9 месяца; диапазон: 1,0–50,8). Кумулятивная частота случаев в течение года составляла 1,1% для деносумаба и 0,6% для золедроновой кислоты, соответственно. Связь отдельных случаев рака или случаев множественного рака с лечением не была очевидной.

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность, включая анафилактические реакции.

Атипичные переломы бедренной кости

При применении Эксджива^® сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости.

Скелетно-мышечная боль

В рамках постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших препарат Эксджива^®, отмечались эпизоды развития скелетно-мышечной боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечная боль встречалась очень часто, как в группе деносумаба, так и в группе золедроновой кислоты. Скелетно-мышечная боль, которая требовала прекращения исследуемой терапии, отмечалась нечасто.

Дети

Препарат Эксджива^® был изучен в открытом исследовании с участием 18 подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, можно отметить, что профиль нежелательных реакций был схож с таковым у взрослых. В рамках постмаркетингового наблюдения у детей после прекращения лечения была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия (см. раздел «Особые указания»).

Другие особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании у пациентов, не имеющих прогрессирующих злокачественных опухолей, но с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, риск развития гипокальциемии был выше в отсутствие применения препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии на фоне терапии препаратом Эксджива^® тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без прогрессирующих злокачественных опухолей, у 19% пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63% пациентов, находящихся на диализе, было отмечено развитие гипокальциемии, несмотря на прием препаратов кальция. Общая частота клинически значимой гипокальциемии составила 9%.

Сопутствующее увеличение концентрации паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе, и получавших препарат Эксджива^®. Контроль уровня кальция и адекватное потребление кальция и витамина D особенно важно для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

В клинических исследованиях препарат вводили одновременно со стандартной антинеопластической терапией, в том числе пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты. Сочетанное применение с химиотерапией или гормонотерапией не вызывало изменений фармакокинетики/фармакодинамики деносумаба, равно как и предшествующее внутривенное введение бисфосфонатов.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата. В клинических исследованиях препарат Эксджива^® применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг в неделю в течение 3 недель.