Акриварио в Санкт-Петербурге

Показания

• Хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы.
• Эссенциальная артериальная гипертензия

Противопоказания

• повышенная чувствительность к сакубитрилу, валсартану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
• наследственный ангионевротический отек;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также в период 36 ч после отмены ингибитора АПФ;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²);
• одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан;
• не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• беременность, планирование беременности;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

• тяжелые нарушения функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м²), в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории;
• двусторонний стеноз почечной артерии;
• гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой;
• одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия);
• одновременное применение со статинами, ингибиторами ФДЭ 5 типа;
• ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории; пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Состав

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат; готовая пленочная оболочка белого цвета: [гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол].

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат; готовая пленочная оболочка желтого цвета: [гипромеллоза, тальк, макрогол, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172)].

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат; готовая пленочная оболочка розового цвета: [гипромеллоза, тальк, макрогол, титана диоксид (E171), краситель железа оксид красный (E172)].

Описание лекарственной формы

Таблетки 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые; на одной стороне нанесена гравировка "SV"; на изломе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Таблетки 100мг (51,4мг + 48,6мг)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, овальные, двояковыпуклые; на одной стороне нанесена гравировка "SV1"; на изломе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Таблетки 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, овальные, двояковыпуклые; на одной стороне нанесена гравировка "SV11"; на изломе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комплекс валсартана и сакубитрила распадается на валсартан и сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита – сакубитрилата; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 2, 0.5 и 1.5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность валсартана и сакубитрила после приема внутрь составляет 23% и ≥ 60% соответственно. Валсартан в составе препарата Акриварио обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами.

В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана 2 раза/сут Css валсартана, сакубитрила и сакубитрилата достигаются через 3 дня.

Статистически значимого накопления валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. После однократного ежедневного приема комбинации валсартана и сакубитрила Css валсартана, сакубитрила и сакубитрилата достигаются в течение 5 дней без накопления валсартана и сакубитрила, с 1.2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса валсартана и сакубитрила одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия валсартана, сакубитрила и сакубитрилата. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса валсартана и сакубитрила одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса валсартана и сакубитрила не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс валсартана и сакубитрила в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Кажущийся Vd комплекса составляет от 75 до 103 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и валсартан, и сакубитрил в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь приблизительно 13% валсартана и его метаболитов, а также 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде сакубитрилата) выводятся почками; 86% валсартана и его метаболитов, а также 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) выводятся через кишечник.

Валсартан, сакубитрил и сакубитрилат выводятся из плазмы крови со средними T1/2, составляющими приблизительно 9.90, 1.43 и 11.48 часа соответственно.

Линейность (нелинейность)

В изученном диапазоне доз комплекса валсартана и сакубитрила (50–400 мг) фармакокинетические параметры валсартана, сакубитрила и сакубитрилата изменяются пропорционально дозе.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты комплекса валсартана и сакубитрила оценивали после однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В исследовании PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT- proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана. В исследовании PARAGON-HF Акриварио снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комплекса валсартана и сакубитрила у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически значимо снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первой госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов [ОШ] 0.80; p=0.0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0.80; p=0.008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0.79, p=0.0004).

В исследовании PARAGON-HF использование комбинации валсартана и сакубитрила снизило частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей относительный риск [ОР] 0.87; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0.75 до 1.01; p=0.059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с сердечной недостаточностью у пациентов рандомизированных в группу комбинации валсартана и сакубитрила, на 15% (ОР 0.85; 95% ДИ от 0.72 до 1.00). Комбинация валсартана и сакубитрила снизила на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.86; 95% ДИ от 0.75 до 0.99). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, наблюдалось большее снижение риска.

ФВЛЖ – это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект комбинации валсартана и сакубитрила был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.

Антигипертензивный эффект комбинации валсартана и сакубитрила был оценен в двух рандомизированных двойных слепых с активным контролем 8-недельных исследованиях эффективности и безопасности комбинации валсартана и сакубитрила по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали комбинацию валсартана и сакубитрила.

Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического артериального давления сидя (срсСАД) при использовании обеих доз комбинации валсартана и сакубитрила: 200 мг 1 раз/сут (2.3 и 5.0 мм рт. ст. в каждом исследовании, соответственно) и 400 мг 1 раз/сут (3.5 и 7.0 мм рт. ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг 1 раз/сут. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Побочные действия

Сердечная недостаточность

Всего в клинических испытаниях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 получали комбинацию валсартана и сакубитрила не менее 1 года.

PARADIGM-HF

Безопасность препарата комбинации валсартана и сакубитрила у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ?40% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARADIGM-HF, в котором сравнивали группы, получавшие комбинацию валсартана и сакубитрила 200 мг два раза в день (n=4203) или эналаприл 10 мг (n=4229). При оценке безопасности продолжительность терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4.3 лет, средняя продолжительность приема составила 24 месяца. Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных реакций потребовалось у 10.71% пациентов, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, и у 12.20%, получавших препарат сравнения. Явлениями, наиболее часто связанными с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные реакции соответствовали фармакологическим характеристикам комбинации валсартана и сакубитрила и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Частота нежелательных реакций не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности.

PARAGON-HF-HF

Безопасность комбинации валсартана и сакубитрила у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ ≥ 45% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие комбинацию валсартана и сакубитрила 200 мг 2 раза/сут (n=2419) или валсартан 160 мг (n=2402). Профиль безопасности комбинации валсартана и сакубитрила соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Безопасность комбинации валсартана и сакубитрила у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили комбинацию валсартана и сакубитрила).

В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали комбинацию валсартана и сакубитрила в течение в среднем 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, чем у пациентов, получавших олмесартан.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго.

Со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие нарушения: часто – повышенная утомляемость, астения.

Взаимодействия

Противопоказанное лекарственное взаимодействие

Ингибиторы АПФ

Препарат валсартан + сакубитрил противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата валсартан + сакубитрил возможно не раньше, чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше, чем через 36 ч после последнего приема препарата валсартан + сакубитрил.

Алискирен

Противопоказано одновременное применение препарата валсартан + сакубитрил с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендовано у других пациентов.

Нерекомендуемое лекарственное взаимодействие

Антагонисты рецепторов ангиотензина

Поскольку одно из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат валсартан + сакубитрил может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших препарат валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, C_max в плазме крови аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC - до 1.3 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом валсартан + сакубитрил. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата валсартан + сакубитрил с симвастатином.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат валсартан + сакубитрил (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ 5 типа следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение препарата валсартан + сакубитрил одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом валсартан + сакубитрил и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с иАПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержание лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим токсических проявлений.

У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат валсартан + сакубитрил одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата валсартан + сакубитрил и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения препарата валсартан + сакубитрил в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Взаимодействия с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом валсартан + сакубитрил не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома P450 (CYP450), невелика, т.к. комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата валсартан + сакубитрил не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Передозировки

Симптомы: данных о передозировке лекарственным препаратом, содержащим комбинацию валсартана и сакубитрила, у человека недостаточно. Однократное применение комбинации валсартана и сакубитрила в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение: рекомендовано симптоматическое лечение. Удаление активных веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики