Инфлюцеин в Саратове

Показания

Грипп типов А и В.

Противопоказания

Хроническая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин), печеночная недостаточность, повышенная чувствительность к осельтамивиру.

Состав

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат - 25 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 46.3 мг, кроскармеллоза натрия - 7.2 мг, натрия стеарилфумарат - 1.5 мг, тальк - 1.5 мг.

Состав корпуса капсулы: желатин - 45.2956 мг, титана диоксид - 0.9244 мг;
Состав крышечки капсулы: желатин - 29.1077 мг, титана диоксид - 0.3971 мг, краситель хинолиновый желтый - 0.2739 мг, краситель солнечный закат желтый - 0.0013 мг.

Описание лекарственной формы

Капсулы твердые, желатиновые, №1; крышечка желтого цвета, корпус белого цвета; содержимое капсул - смесь ганул и порошка почти белого цвета или спрессованная масса почти белого цвета, рассыпающаяся при легком нажатии.

Фармакокинетика

После приема внутрь практически полностью всасывается из ЖКТ, абсорбция не зависит от приема пищи. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Под действием кишечных и печеночных эстераз превращается в активный метаболит. 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного вещества. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе.

Средний V_d активного метаболита - 23 л. Связывание с белками плазмы - 3%.

Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T_1/2 осельтамивира - 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется и выводится почками, его T_1/2 - 6-10 ч. Почечный клиренс - 18.8 л/ч. Выводится через кишечник - менее 20%.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) концентрация активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна величине КК.

Фармакодинамика

Механизмдействия

Противовирусныйпрепарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит(осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибиторнейраминидазы вирусов гиппа типа А и В — фермента, катализирующего процессвысвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, ихпроникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространениявируса в организме.

Тормозит роствируса гиппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo,уменьшает выделение вирусов гиппа А и В из организма. Исследования клиническихизолятов вируса гиппа показали, что концентрация ОК, необходимая дляингибирования нейраминидазы на 50% (IC₅₀), составляет 0,1–1,3 нМ длявируса гиппа А и 2,6 нМ для вируса гиппа В. Согласно данным опубликованныхисследований медиана значений IC₅₀ для вируса гиппа В нескольковыше и составляет 8,5 нМ.

Клиническаяэффективность

В проведенныхисследованиях осельтамивир не влиял на образование противогиппозных антител,в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированнойвакцины против гиппа.

Исследованияестественной гиппозной инфекции

В клиническихисследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гиппа, пациенты начиналиполучать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых симптомовгиппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гиппа А и 3%пациентов — вирусом гиппа В.

Осельтамивирзначительно сокращал период клинических проявлений гиппозной инфекции (на32 ч).

У пациентов сподтвержденным диагнозом гиппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания,выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38%меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодыхпациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50%частоту развития осложнений гиппа, требующих применения антибиотиков(бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). В этих клиническихисследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективностипрепарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся кантивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделениявируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусныетитры-время».

Данные,полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у больных пожилого истарческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза всутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианыпериода клинических проявлений гиппозной инфекции, аналогичным таковому увзрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достиглистатистической значимости.

В другомисследовании больные гиппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хроническиезаболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивирв том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода доуменьшения клинических проявлений гиппозной инфекции в гуппах осельтамивир иплацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивирасокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ыйдень, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира упациентов гуппы риска не отличался от такового в общей популяции взрослыхпациентов.

Лечение гиппа удетей

У детей ввозрасте 1–12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (>37,8 °С) и один изсимптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляциивируса гиппа среди населения, было проведено двойное слепоеплацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированывирусом гиппа А и 33% пациентов — вирусом гиппа В. Осельтамивир (при приемене позднее 48 ч после появления первых симптомов гиппозной инфекции)значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению сплацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купированиякашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычнойактивности. В гуппе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднегоотита снижалась на 40% по сравнению с гуппой плацебо. Выздоровление ивозвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей,получавших осельтамивир, по сравнению с гуппой плацебо.

В другомисследовании участвовали дети в возрасте 6–12 лет, страдающие бронхиальнойастмой; 53,6% пациентов имели гиппозную инфекцию, подтвержденную серологическии/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в гуппе пациентов,получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му днютерапии осельтамивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁)повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо(р=0,0148).

Профилактикагиппа у взрослых и подростков

Профилактическаяэффективность осельтамивира при естественной гиппозной инфекции А и В быладоказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приемаосельтамивира гиппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир такжезначительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса отодного члена семьи к другому.

Взрослые иподростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали приемосельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гиппа у членовсемьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частотуслучаев гиппа у контактировавших лиц на 92%.

У не привитых ив целом здоровых взрослых в возрасте 18–65 лет прием осельтамивира во времяэпидемии гиппа существенно снижал заболеваемость гиппом (на 76%). Пациентыпринимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого истарческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых былипривиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверноснижал заболеваемость гиппом на 92%. В том же исследовании осельтамивирдостоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гиппа: бронхита, пневмонии,синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактикагиппа у детей

Профилактическаяэффективность осельтамивира при естественной гиппозной инфекции былапродемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта сзаболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основнымпараметром эффективности в этом исследовании была частота лабораторноподтвержденной гиппозной инфекции. В исследовании у детей, получавшихосельтамивир (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) в дозе от30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно,частота лабораторно подтвержденного гиппа уменьшилась до 4% (2/47) посравнению с 21% (15/70) в гуппе плацебо.

Профилактикагиппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц сослабленным иммунитетом, при сезонной гиппозной инфекции и при отсутствиивирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило кснижению частоты лабораторно подтвержденной гиппозной инфекции,сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3%(7/231) в гуппе плацебо. Лабораторно подтвержденная гиппозная инфекция,сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличиитемпературы в полости рта выше 37,2 °С, кашля и/или острого ринита (всезарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), атакже положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепнойреакции на РНК вируса гиппа.

Резистентность

Клиническиеисследования

У всех пациентов-носителейOK-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влиялона элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

* Полноегенотипирование не было проведено ни в одном из исследований

При приемеосельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактикиконтактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц снормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату неотмечено.

В 12-недельномисследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаеввозникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельныхклинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, неполучавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутациивирусов гиппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью косельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая крезистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 Н1N1,циркулирующих в Европе. Вирус гиппа 2009 H1N1 («свиной гипп») в большинствеслучаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммыобнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленнымиммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности косельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться взависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена упациентов с пандемическим гиппом H1N1, получавших препарат, как для лечения,так и для профилактики.

Частотавстречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов ипациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторныештаммы вирусов гиппа и вирусы гиппа от пациентов, получавших терапиюосельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие кустойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятиирешения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительностьвируса гиппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклиническиеданные

Доклиническиеданные, полученные на основании стандартных исследований по изучениюфармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, невыявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3-хисследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-х летнихисследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячногоисследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) былиотрицательными.

Мутагенность: стандартныегенотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита былиотрицательными.

Влияние нафертильность:осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов исамок крыс.

Тератогенность: в исследованияхпо изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (накрысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриофетальное развитие необнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатальногопериодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сутнаблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией длячеловека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) дляосельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза.Экспозиция у плода составляла 15–20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир иактивный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно оганиченнымданным осельтамивир и его активный метаболит проникают в гудное молокочеловека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях уживотных, их количество в гудном молоке может составлять 0,01 мг/сутки и0,3 мг/сутки, соответственно.

Примерно у 50%протестированных морских свинок при введении максимальных доз активнойсубстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Такжевыявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время, какочень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивирафосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывалитоксическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе,приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось прихроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатальногопериода.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (обычно при приеме в высоких дозах, либо в первые дни лечения); редко - диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: бессонница, головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, боль в горле, кашель.

Прочие: чувство усталости, слабость.

Взаимодействия

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, в 2-3 раза увеличивают концентрацию активного метаболита (вследствие торможения процесса активной канальцевой секреции в почках), что не требует коррекции дозы.

Передозировки

Описаны случаипередозировки в ходе клинических исследований и при постмаркетинговомприменении осельтамивира. В большинстве случаев передозировка не сопровождаласькакими-либо нежелательными явлениями.

В остальныхслучаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям,представленным в разделе «Побочное действие».

Фармакологическое действие

Противовирусное средство. Является пролекарством, активный метаболит (осельтамивир карбоксилат) которого селективно подавляет нейраминидазу вируса гиппа типов А и В. Нейраминидаза представляет собой гликопротеин, который катализирует расщепление связи между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя тем самым распространению вируса в дыхательных путях (выходу вирионов из инфицированной клетки и проникновению в клетки эпителия дыхательных путей, предотвращая инактивацию вируса эпителиальной слизью). Осельтамивир карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу вируса. Тормозит рост вируса гиппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo. Уменьшает выделение вирусов гиппа А и В из организма.

Не влияет на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гиппа.

Частота резистентности клинических изолятов вируса составляет 2%.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики