Треледжи Эллипта в Самаре

Показания

Поддерживающая терапия у взрослых с хронической обструктивнойболезнью легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, не отвечающей вдостаточной степени на терапию комбинированными ингаляционнымиглюкокортикостероидами и длительно действующими бета2-агонистамиили комбинированными длительно действующими бета2-агонистами идлительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов.

Противопоказания

Препарат Треледжи Эллипта противопоказан:

• пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока;
• пациентам, имеющим в анамнезе повышенную чувствительность к вилантеролу, умеклидинию, флутиказона фуроату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям до 18 лет.

С осторожностью:

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе вилантерола и умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат Треледжи Эллипта следует назначать с осторожностью.

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят глюкокортикостероиды, препарат Треледжи Эллипта следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или нелечеными инфекциями.

Состав

1 доза содержит: Стрип с вилантеролом и умеклидиния бромидом Действующие вещества: Вилантерола трифенатат микронизированный 40 мкг (в пересчете на вилантерол) 25 мкг, Умеклидиния бромид микронизированный 74,2 мкг (в пересчете на умеклидиний) 62,5 мкг; Вспомогательные вещества: Магния стеарат 75 мкг, Лактозы моногидрат до 12,5 мг. Стрип с флутиказона фуроатом Действующее вещество: Флутиказона фуроат микронизированный 100 мкг; Вспомогательное вещество: Лактозы моногидрат до 12,5 мг.

Описание лекарственной формы

Пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, бежевойкрышкой мундштука и счетчиком доз, упакованный в контейнер изфольги, содержащий пакетик с осушителем. Контейнер запечатаноткрывающейся крышкой. Ингалятор содержит два стрипа, каждый стрипсостоит из 14 или 30 равномерно распределенных ячеек, каждая изкоторых содержит порошок белого цвета.

Фармакокинетика

При ингаляционном применении комбинации вилантерола, умеклидинияи флутиказона фуроата в одном ингаляторе фармакокинетика каждогокомпонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой,наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинациивилантерола с флутиказона фуроатом или комбинации вилантерола сумеклидинием.

Популяционный анализ фармакокинетики для комбинации вилантерола,умеклидиния и флутиказона фуроата был проведен в подгруппе из 74пациентов с ХОБЛ, принимавших участие в исследовании фазы III.Системные концентрации вилантерола, умеклидиния и флутиказонафуроата после применения комбинации вилантерола, умеклидиния ифлутиказона фуроата с помощью одного ингалятора (тройнаякомбинация) находились в диапазоне значений, наблюдавшихся послеприменения двойных комбинаций (вилантерола с флутиказона фуроатом ивилантерола с умеклидинием) и при применении действующих веществ вотдельных ингаляторах (флутиказона фуроат, умеклидиний ивилантерол).

Всасывание

Вилантерол

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола,умеклидиния и флутиказона фуроата максимальная концентрация вплазме крови (Сmax) вилантерола достигалась через 7 минут.

Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введениив среднем составляла 27% с учетом незначительного всасываниявещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинациивилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалосьв течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5-кратноенакопление.

Умеклидиний

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола,умеклидиния и флутиказона фуроата Сmax умеклидиния достигаласьчерез 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния приингаляционном введении в среднем составляла 13% с учетомнезначительного всасывания вещества из полости рта. После повторныхингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение7-10 дней с 1,5-2-кратным накоплением.

Флутиказона фуроат

У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации вилантерола,умеклидиния и флутиказона фуроата Стах флутиказона фуроатадостигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказонафуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола ифлутиказона фуроата составляла в среднем 15,2%, что обусловлено, впервую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей влегкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. Послеповторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатомравновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этомотмечалось не более чем 1,6-кратное накопление.

Распределение

Вилантерол

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцамсредний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro всреднем составило 94%.

Умеклидиний

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцамсредний объем распределения составлял 86 литров. Связывание сбелками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89%.

Флутиказона фуроат

После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровымдобровольцам средний объем распределения составлял 661 литр.Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднемсоставило более 99,6%.

Метаболизм

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируетсяглавным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохромаР450 и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp).Основным путем метаболизма является О-деалкилирование собразованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкойбета1- и бета2-адреномиметической активностью. Метаболическийпрофиль для плазмы крови, определенный в организме человека в ходеисследования с использованием радиоактивных изотопов послеперорального приема вилантерола, согласуется с высоким метаболизмомпервого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируетсяглавным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохромаР450 и является субстратом переносчика P-gp. Основным путемметаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование,О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация ит.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкойфармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическаяактивность которых не установлена. Системная экспозиция такихметаболитов низкая.

Флутиказона фуроат

Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроатметаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp.Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролизаS-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов,характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероиднойактивностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Лекарственные взаимодействия

Проведено клиническое исследование с участием здоровыхдобровольцев по изучению многократного применения комбинациивилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) исильного ингибитора изофермента CYP3A4 и ингибитора P-gp -кетоконазола (400 мг).

Одновременное применение препаратов привело к увеличению среднихзначений средней площади под фармакокинетической кривой (AUC(0-24)и Сmах флутиказона фуроата на 36% и 33% соответственно. Увеличениеэкспозиции флутиказона фуроата сопровождалось снижением среднейконцентрации сывороточного кортизола, измеренной за период 0-24часа, на 27%.

Одновременное применение комбинации вилантерола с флутиказонафуроатом и кетоконазолом привело к повышению средних значенийAUC(0-t) и Сmах вилантерола на 65% и 22% соответственно. Увеличениеэкспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных длябета-агонистов системных эффектов, таких как частота сердечныхсокращений или содержание калия в крови.

Флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол являютсясубстратами P-gp. В исследовании по оценке лекарственныхвзаимодействий при многократном применении у здоровых добровольцев,получавших умеклидиний или комбинацию вилантерола с умеклидинием иверапамил (240 мг) - ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4 - невыявлено клинически значимое влияние на фармакокинетику вилантеролаили умеклидиния.

Влияние генетически обусловленного медленного метаболизмаизофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесномсостоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальныйметаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изоферментаCYP2D6). Клинически значимое различие в системной экспозицииумеклидиния (452 мкг, что в 8 раз выше терапевтической дозы) послеповторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленнымметаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.

Выведение

Вилантерол

После ингаляций вилантерола в течение 10 суток периодполувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов.Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введениясоставил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченногорадиоактивным изотопом, 70% радиоактивного вещества выводилосьпочками и 30% - через кишечник. Выведение вилантерола главнымобразом происходило метаболическим путем с последующей экскрециейметаболитов почками и через кишечник.

Умеклидиний

После ингаляций умеклидиния в течение 10 суток периодполувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этомв равновесном состоянии от 3 до 4% неизмененного веществавыводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния послевнутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенноговведения около 58% от введенной дозы вещества, меченногорадиоактивным изотопом, выделялось через кишечник, приблизительно22% от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом,выделялось почками. Выделение через кишечник связанных с препаратомсоединений после внутривенного введения указывает на их секрецию вжелчь. После приема внутрь 92% от принятой дозы вещества, меченногорадиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почкамивыводилось менее 1% от принятой внутрь дозы (1% от выделенногорадиоактивного вещества), что указывает на незначительноевсасывание после перорального приема.

Флутиказона фуроат

Период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроатапосле ингаляционного приема вилантерола и флутиказона фуроатасоставлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения периодполувыведения из плазмы крови в среднем составлял 15,1 ч.Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч.Выделение почками составляло приблизительно 2% от внутривенновведенной дозы. После перорального приема флутиказона фуроат ворганизме человека метаболизировался главным образом с образованиемметаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, заисключением дозы радиоактивного вещества

Особые группы пациентов

Расовая принадлежность

Среди пациентов с ХОБЛ у лиц восточноазиатской, японской июго-восточноазиатской рас (13-14% пациентов) значения AUC(0-24)флутиказона фуроата были в среднем на 23-30 % выше в сравнении спациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этой популяции неустановлены признаки влияния более высокой системной экспозиции наувеличение экскреции кортизола почками за 24-часовой период. Упациентов с ХОБЛ влияние расовой принадлежности нафармакокинетические параметры умеклидиния или вилантерола невыявлено.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола, умеклидиния ифлутиказона фуроата оценивалось в популяционном фармакокинетическоманализе. Не выявлено клинически значимое влияние, требующеекорректировки дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказонафуроата у пациентов с нарушением функции печени не оценивали.Однако были проведены исследования с применением комбинацийвилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола сумеклидинием.

Проведена оценка влияния применения комбинации вилантерола сфлутиказона фуроатом у пациентов с нарушением функции печенилегкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по шкалеЧайлд-Пью). Было отмечено трехкратное увеличение системнойэкспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функциипечени средней степени тяжести (получавших флутиказона фуроат вдозировке 184 мкг), в связи с чем пациентам с нарушением функциипечени тяжелой степени назначалась вдвое меньшая доза флутиказонафуроата (92 мкг), при применении которой не было обнаружено влияниена системную экспозицию флутиказона фуроата. Следовательно, следуетсоблюдать осторожность при назначении препарата Треледжи Эллиптапациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени,однако коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени нетребуется. Не было обнаружено значительное увеличение системнойэкспозиции вилантерола.

Не были получены данные, подтверждающие увеличение системнойэкспозиции умеклидиния или вилантерола (Сmах или AUC) у пациентов снарушением функции печени средней степени тяжести. Влияниеприменения умеклидиния у пациентов с нарушением функции печенитяжелой степени не оценивалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказонафуроата у пациентов с нарушением функции почек не оценивали. Однакобыли проведены исследования с применением комбинаций вилантерола сфлутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.

По данным клинико-фармакологического исследования для комбинациивилантерола и флутиказона фуроата нарушение функции почек тяжелойстепени (клиренс креатинина

В исследовании с применением комбинации вилантерола сумеклидинием у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степенине выявлены признаки повышения системной экспозиции вилантерола илиумеклидиния (Сmах или AUC). Проведены in vitro исследованиясвязывания с белками плазмы крови у пациентов с тяжелым нарушениемфункции почек и здоровых добровольцев, в которых не выявленоклинически значимое изменение связывания с белками плазмыкрови.

Влияние гемодиализа не изучалось.

Другие характеристики пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа упациентов с ХОБЛ, применявших комбинации вилантерола с флутиказонафуроатом или вилантерола с умеклидинием, коррекция дозывилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата в зависимости отпола, массы тела или индекса массы тела не требуется. С точкизрения других характеристик пациентов в исследовании с участием лицсо слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не былиполучены данные, указывающие на клинически значимое влияниегенетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системнуюэкспозицию умеклидиния.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол относятся к тремразличным классам лекарственных препаратов: синтетическийглюкокортикостероид, антагонист мускариновых рецепторов длительногодействия (также обозначаемый как ДДАХ или антихолинергическоесредство) и селективный бета2-адреномиметик длительного действия(ДДБА) соответственно.

Вилантерол

Вилантерол является селективным ДДБА. Фармакологические эффектыагонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайнеймере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточнойаденилатциклазы - фермента, который катализирует превращениеаденозинтрифосфата (АТФ) в циклический-3’,5’-аденозинмонофосфат(циклический АМФ). Повышение концентрации циклического АМФ приводитк расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетениювысвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток)медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний

Умеклидиний является неспецифическим антагонистом мускариновыхрецепторов длительного действия (также называемыйантихолинергиком). Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действиепутем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина смускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатурыдыхательных путей.

При проведении доклинических исследований на моделях in vitroданное соединение демонстрирует медленную обратимость действия начеловеческие мускариновые рецепторы подтипа м3, а на моделях invivo была показана длительность воздействия препарата послевведения непосредственно в легкие.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат является глюкокортикостероидом с выраженнымпротивовоспалительным действием. Точный механизм действияфлутиказона фуроата, позволяющий купировать симптомы ХОБЛ,неизвестен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектрдействия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги,лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины), участвующиев процессе воспаления.

Фармакодинамические эффекты

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Влияние комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказонафуроата на длительность интервала QT не оценивалось в подробномисследовании влияния на интервал QT (TQT). В исследованиях TQT сприменением комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом ивилантерола с умеклидинием не выявлено клинически значимое влияниена интервал QT при применении комбинации вилантерола, умеклидиния ифлутиказона фуроата в клинических дозах.

Не выявлено клинически значимое влияние на интервал QTc приоценке ЭКГ централизованным способом у 911 пациентов с ХОБЛ,применявших комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказонафуроата в течение периода до 24 недель, и в подгруппе из 210пациентов, применявших препарат в течение периода до 52 недель.

Побочные действия

Данные, полученные в клинических исследованиях

Профиль безопасности препарата Треледжи Эллипта основан наданных 911 пациентов с ХОБЛ, которые применяли препарат в дозировке22 мкг + 55 мкг + 92 мкг один раз в сутки в течение периода до 24недель (из них 210 пациентов применяли препарат в дозе 22 мкг + 55мкг + 92 мкг/доза один раз в сутки в течение периода до 52 недель)во время клинического исследования фазы III с активным препаратомсравнения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены всоответствии с поражением органов и систем органов и частотойвстречаемости. Частота встречаемости определяется следующимобразом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит,ринит, грипп, назофарингит.

Нечасто: кандидоз полости рта и горла, вирусная инфекциядыхательных путей.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: наджелудочковая тахиаритмия, тахикардия, фибрилляцияпредсердий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения

Часто: кашель.

Нечасто: боль в ротоглотке.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнойткани

Часто: артралгия, боль в спине.

Нечасто: переломы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Пневмония

Из 1810 пациентов с поздней стадией ХОБЛ (средний объемфорсированного выдоха (ОФВ1) при скрининге после применениябронходилататора составил 45% от прогнозируемого значения,стандартное отклонение (СО) 13%), из которых у 65% пациентовотмечалось умеренное/тяжелое обострение ХОБЛ в течениепредшествовавшего включению в исследование года, частота случаевпневмонии была выше у пациентов, применявших препарат ТреледжиЭллипта (20 пациентов, 2%), чем у пациентов, применявших комбинациюбудесонида с формотеролом (7 пациентов,

Взаимодействия

При назначении препарата в терапевтических дозах клиническизначимые лекарственные взаимодействия вилантерола, умеклидиния илифлутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низкихконцентраций в плазме крови при ингаляционном введении.

Взаимодействие с бета-адреноблокаторами

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действиюагонистов бета2-адренорецепторов, таких как вилантерол. Принеобходимости применения бета-адреноблокаторов следует рассмотретьвозможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов;однако следует соблюдать осторожность при одновременном применениикак неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

Вилантерол и флутиказона фуроат - компоненты препарата ТреледжиЭллипта - подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени сучастием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применениипрепарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например,кетоконазол, ритонавир), поскольку возможно повышение системноговоздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередьможет привести к повышению риска развития нежелательныхреакций.

Другие антимускариновые препараты длительного действия иагонисты бета2-адренорецепторов длительного действия

Одновременное применение препарата Треледжи Эллипта и другихантимускариновых препаратов длительного действия или агонистовбета2-адренорецепторов длительного действия не изучалось и нерекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции.

Передозировки

При проведении клинических исследований не выявлены данные опередозировке препаратом Треледжи Эллипта.

Симптомы и признаки

Передозировка препаратом Треледжи Эллипта может вызыватьразвитие признаков, симптомов или нежелательных эффектов,обусловленных фармакологическим действием отдельных компонентовпрепарата.

Лечение

Специфическое лечение передозировки препаратом Треледжи Эллиптаотсутствует. В случае передозировки, при необходимости, следуетпроводить поддерживающее лечение с надлежащим наблюдением.

Возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторовследует рассматривать только в случае выраженных эффектовпередозировки вилантерола, которые имеют клиническое значение и неотвечают на меры поддерживающей терапии. Кардиоселективныебета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам сэпизодами бронхоспазма в анамнезе.

Дальнейшее ведение должно осуществляться в соответствии склиническими показаниями.

Фармакологическое действие

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательныхпутей, адреномиметики в комбинации с антихолинэргическими иглюкокортикостероидными срествами.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики