Тражента в Самаре

Сахарный диабет типа 2:

- в качестве монотерапии — у пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений, при непереносимости метформина или противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;

- в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;

- в качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;

- в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/или производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и «D5» на другой стороне таблетки.

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2. У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1,5 ч.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный T_1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит.

Эффективный T_1/2 после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 ч. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 была в целом аналогичной.

Всасывание. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет, примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для P-gp и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин как потенциальный индуктор P-gp и изофермента CYP3A4 может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение. V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1,11 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л — 75–89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70–80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30–20 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм. Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение. Преимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [¹⁴C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при Cl креатинина примерно 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в стационарную фазу было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью не требуется.

ИМТ. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65–80 лет) так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети. Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

Раса. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме, по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, пациентов латиноамериканского происхождения, афроамериканцев и пациентов азиатской расы. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов — афроамериканцев с сахарным диабетом типа 2.

Частота побочных эффектов при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приеме плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,3 %), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,4 %). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица

Классификация побочных эффектов по типу и частоте встречаемости

Профиль безопасности при применении комбинированной терапии линаглиптином, метформином и пиоглитазоном был сравним с профилем безопасности при применении монотерапии линаглиптином, комбинированной терапии линаглиптином и метформином и комбинированной терапии линаглиптином и пиоглитазоном.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом для P-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный P-gp транспорт дигоксина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (многократный прием внутрь по 5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибурида 1,75 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и C_max глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизид и глимепирид), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора P-gp и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и C_max линаглиптина примерно в 2 и 3 раза, соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами P-gp и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора P-gp и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и C_max линаглиптина соответственно на 39,6 и 43,8% и снижению ингибирования базальной активности ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого P-gp.

Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина C_max — на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3A4. Изменение дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется использовать обычные меры поддерживающего характера, например удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.