Пури-нетол в Самаре

Показания

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата;
• с учетом серьезности показаний других абсолютных противопоказаний нет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной против желтой лихорадки.

С осторожностью

Угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, одновременное применение с ингибиторами ксантиноксидазы (аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: меркаптопурина моногидрат 50,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 59,0 мг, крахмал кукурузный 10,3 мг, крахмал кукурузный модифицированный 4,0 мг, магния стеарат 0,75 мг, стеариновая кислота 0,15 мг.

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, с риской на одной стороне, гравировкой «GX» над риской и «ЕХ2» под риской.

Фармакокинетика

Всасывание

Между пациентами наблюдается значительная вариабельность биодоступности меркаптопурина при приеме внутрь. При назначении в дозе 75 мг/м² у 7 детей биодоступность составляла в среднем 16 % от введенной дозы с диапазоном от 5 % до 37 %. Вариабельность биодоступности, вероятно, связана с тем, что значительная часть меркаптопурина метаболизируется при первом прохождении через печень.

После приема внутрь меркаптопурина в дозе 75 мг/м² у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средняя C_max составляла 0,89 мкмоль/л, с диапазоном 0,29-1,82 мкмоль/л, а T_max составляло 2,2 часа с диапазоном 0,5–4 часа.

Средняя относительная биодоступность меркаптопурина была примерно на 26% ниже после приема вместе с пищей, в том числе с молоком, по сравнению с приемом натощак после ночного голодания. Меркаптопурин нестабилен в молоке;  ксантиноксидаза  молока  разрушает меркаптопурин  (см.   раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Концентрация меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после в/в введения или приема внутрь низка или пренебрежимо мала (отношение СМЖ: плазма крови составляет от 0,05 : 1 до 0,27 : 1). Концентрация меркаптопурина в СМЖ выше после интратекального введения.

Биотрансформация

Меркаптопурин интенсивно многоступенчато метаболизируется до активных и неактивных метаболитов. Из-за сложного метаболизма ингибирование одного фермента не объясняет всех случаев неэффективности и/или выраженной миелосупрессии. Основные ферменты, которые отвечают за метаболизм меркаптопурина или его метаболитов: полиморфный фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT), ксантиноксидаза, инозинмонофосфат- дегидрогеназа и           гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза.

Дополнительными ферментами, участвующими в образовании активных и неактивных метаболитов, являются гуанозинмонофосфатсинтетаза (посредством которой образуются тиогуаниновые нуклеотиды (ТГН)) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФаза). Имеется также ряд неактивных метаболитов, которые образуются посредством других путей обмена меркаптопурина.

Есть данные о том, что полиморфизм генов, кодирующих разные ферменты, участвующие в метаболизме меркаптопурина, может быть прогностическим фактором нежелательных лекарственных реакций на терапию меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом TPMT достигаются очень высокие цитотоксические концентрации ТГН.

Выведение

Период полувыведения меркаптопурина составляет 90 ± 30 минут, но активные метаболиты имеют более длительный период полувыведения (приблизительно 5 часов), чем исходное соединение. Кажущийся клиренс в организме составляет 4832 ± 2562 мл/мин/м². Отмечается низкое поступление меркаптопурина в спинномозговую жидкость.

Основным путем выведения меркаптопурина является метаболизм.

В исследовании у 22 взрослых пациентов средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии меркаптопурина составляли 864 мл/мин/м² и 54 мин соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составлял 191 мл/мин/м². Около 20 % дозы выводилось с мочой в виде неизмененного препарата. В исследовании у 7 детей средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии меркаптопурина составляли 719±610 мл/мин/м² и 54±18 мин соответственно.

Дети с избыточным весом

В клиническом исследовании, проведенном в США, 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были равномерно разделены на две группы; независимо от того, являются ли они соотношением веса и роста выше или ниже 75-го процентиля. Каждый ребенок находился на поддерживающей терапии меркаптопурином в дозе, рассчитанной на основе площади поверхности тела. Медиана меркаптопурина AUC (0–∞) в группе детей с процентилем выше 75-го процентиля была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля.

Фармакодинамика

Пури-Нетол оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Меркаптопурин является сульфгидрильным аналогом пуриновых оснований гипоксантина и аденина и действует как цитотоксический антиметаболит. Меркаптопурин подвергается внутриклеточной трансформации до тигуаниновых нуклеотидов, которые, вместе с другими метаболитами меркаптопурина, ингибируют синтез пуринов и конверсию между пуриновыми нуклеотидами в клетках организма. Кроме того, тигуаниновые нуклеотиды встраиваются в нуклеиновые кислоты, способствуя таким образом цитотоксическому эффекту меркаптопурина.

Меркаптопурин является неактивным пролекарством. Цитотоксическое действие меркаптопурина может зависеть не от концентрации в плазме крови, а от уровня накопления его метаболитов в эритроцитах.

Побочные действия

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций:

1 Меркаптопурин гепатотоксичен для животных и человека, гистологически проявляясь некрозом печени и застоем желчевыводящих путей у человека. Частота гепатотоксичности сильно варьирует и возможна при любой дозе, но чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сутки или 75 мг/м²/сутки. Мониторинг показателей функции печени может позволить выявить гепатотоксичность на ранних стадиях. Увеличение уровня гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови указывает на необходимость отмены терапии ввиду гепатотоксичности. Гепатотоксичность обычно обратима, если терапию меркаптопурином прекращают достаточно быстро, но описаны случаи поражения печени с летальным исходом.

Взаимодействия

Метотрексат в дозе 20 мг/м² внутрь увеличивал AUC меркаптопурина примерно на 31 %, а в дозе 2 или 5 г/м² внутривенно увеличивал AUC меркаптопурина на 69 % и на 93 % соответственно. Поэтому при назначении меркаптопурина одновременно с высокими дозами метотрексата дозу меркаптопурина следует скорректировать, чтобы поддерживать нужное количество лейкоцитов.

Аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет      блокады ксантиноксидазы. При комбинации с данными препаратами дозу препарата Пури-Нетол необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении аллопуринола и меркаптопурина необходимо  назначать  меркаптопурин в дозе, соответствующей лишь четверти стандартной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость его метаболизма за счет блокады ксантиноксидазы.

Следует избегать одновременного применения меркаптопурина с другими ингибитороами ксантиноксидазы, например фебуксостатом, поскольку данных, позволяющих определить, насколько нужно снижать дозу меркаптопурина в этом случае, недостаточно.

Отмечено взаимодействие между азатиоприном, пролекарством меркаптопурина, и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, отмечается кратковременное возрастание уровня 6-ТГН (6-тиогуанинового нуклеотида, активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, что через 3 месяца возвращается к исходным уровням. Поэтому при одновременном применении препарата Пури-Нетол с инфликсимабом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Сообщалось о подавлении антикоагулянтного действия варфарина и аценокумарола при совместном назначении с меркаптопурином; поэтому могут быть необходимы более высокие дозы этих антикоагулянтов. Рекомендуется пристально следить за показателями свертывания при одновременном назначении антикоагулянтов и меркаптопурина.

Цитотоксические препараты могут снижать всасывание фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови. Возможно такое же влияние цитотоксических препаратов на всасывание других противоэпилептических лекарственных средств. Во время лечения меркаптопурином следует тщательно контролировать уровень противоэпилептических средств в сыворотке крови, при необходимости корректируя дозу.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко- тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин), и меркаптопурина отмечается более быстрое развитие миелосупрессии. Необходимо рассмотреть снижение дозы меркаптопурина.

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфат-дегидрогеназу (IMPDH), что ведет к снижению выработки активных 6-ТГН. Сообщалось о тяжелой миелосупрессии после одновременного назначения пролекарства меркаптопурина и рибавирина; поэтому одновременная терапия рибавирином и меркаптопурином не рекомендуется.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами применение препарата Пури- Нетол может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Вакцинация живыми вакцинами, включая вакцину против желтой лихорадки, противопоказана во время лечения препаратом Пури-Нетол.

Передозировки

Симптомы:

Эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, диарею и снижение аппетита, могут быть ранними симптомами передозировки. Основным токсическим действием является угнетение функции костного мозга, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность при хронической передозировке, скорее всего, будет более выраженной, чем при однократном приеме меркаптопурина внутрь. Возможны также нарушение функции печени и гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается также, если одновременно с меркаптопурином назначают аллопуринол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение: симптоматическое. Антидот неизвестен. В первые 60 мин после попадания препарата в желудочно-кишечный тракт можно применять внутрь активированный уголь или провести промывание желудка. Должны проводиться общие поддерживающие меры вместе с необходимыми переливаниями крови.

Лечение должно основываться на клинической картине или вестись согласно рекомендациям национального токсикологического центра.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики