Элпида Комби в Самаре

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата; Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу); Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных); Беременность и период грудного вскармливания; Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (в связи с отсутствием данных); Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (КК <60 мл/мин); Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин; Одновременный прием с другими препаратами, содержащими элсульфавирин; Одновременный прием с адефовиром; Одновременный прием с аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрел + этинилэстрадиолом.

Состав

1 таб.

тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг,

что соответствует содержанию тенофовира дизопроксила 245 мг

элсульфавирин натрия 20.7 мг,

что соответствует содержанию элсульфавирина 20 мг,

эмтрицитабин 200 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон К30, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: Вивакоат® PC-8T-181 синий [лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, краситель индигокармин (E132)].

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Побочные действия

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном КИ взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами. Побочные реакции, наблюдавшиеся в КИ и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1- инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата представлены ниже. Частота нежелательных лекарственных реакций по органам и системам приведена согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100, <1/10), нечасто (>/=1/1000, <1/100), редко (>/=1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: простой герпес; нечасто: генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция (элсульфавирин). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения, нейтропения (элсульфавирин); нейтропения (эмтрицитабин); нечасто: анемия2 (эмтрицитабин). 

Нарушения со стороны иммунной системы: часто: аллергическая реакция (эмтрицитабин). Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: аутоиммунный тиреоидит (элсульфавирин). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипофосфатемия1 (тенофовир); часто: гипергликемия, гипертриглицеридемия (эмтрицитабин); нечасто: гипокалиемия1; редко: лактоацидоз (тенофовир). 

Нарушения психики: часто: расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность (элсульфавирин); необычные сновидения, бессонница (эмтрицитабин); нечасто: агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары (элсульфавирин). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (элсульфавирин, тенофовир, эмтрицитабин); часто: головокружение, необычные сновидения, сонливость (элсульфавирин); головная боль (тенофовир); головокружение (эмтрицитабин); нечасто: снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия. 

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: гиперакузия, шум в ушах (элсульфавирин). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния (элсульфавирин).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, тошнота (тенофовир); диарея, тошнота (эмтрицитабин); часто: тошнота, диарея, сухость во рту, рвота (элсульфавирин); боли в животе, вздутие, метеоризм (тенофовир); общее повышение активности амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия (эмтрицитабин); нечасто: дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит (элсульфавирин); панкреатит (тенофовир). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (тенофовир); повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия (эмтрицитабин); редко: жировая дистрофия печени,гепатит (тенофовир). 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: кожная сыпь (тенофовир); часто: сыпь, зуд (элсульфавирин); везикулобуллезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 (эмтрицитабин); нечасто: выпадение волос, фурункулез (элсульфавирин); ангионевротический отек3 (эмтрицитабин); редко: ангионевротический отек (тенофовир). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин); нечасто: артралгия (элсульфавирин); рабдомиолиз1, мышечная слабость1 (тенофовир); редко: остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3, миопатия1 (тенофовир). 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: протеинурия легкой степени, полиурия (элсульфавирин); нечасто: уролитиаз, лейкоцитурия (элсульфавирин); повышение креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (тенофовир); редко: почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет (тенофовир); Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция (элсульфавирин).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: астения (тенофовир); часто: астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела (элсульфавирин); боль, астения (эмтрицитабин); нечасто: боль в груди (элсульфавирин). Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение активности гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ); часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение уровня глюкозы крови (элсульфавирин); нечасто: повышение активностиаспартатаминотрансферазы (ACT), повышение артериального давления, снижение веса. (1) Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира. (2) При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто. (3)

Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых КИ с участием взрослых или КИ с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей или в рандомизированных контролируемых КИ или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых КИ (п=1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых КИ и в расширенной программе доступа (п=7319). Описание отдельных побочных реакций: Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену препарата. 

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. В ходе APT масса тела, уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной APT. Частота возникновения указанного явления неизвестна. 

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат Элпида Комби, рекомендуется постоянный контроль функции почек. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ- инфицированных пациентов, которые коинфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

Взаимодействия

Поскольку в препарате содержится тенофовир, эмтрицитабин и элсульфавирин, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими действующими веществами, могут возникать также при применении препарата. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности. Исследования in vitro, а также КИ фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами. Поскольку препарат содержит тенофовир, эмтрицитабин, то его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин, так как это может привести к передозировке нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Прием препарата противопоказан одновременно с адефовиром, аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрелом, этинилэстрадиолом.

Передозировки

В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения. Приблизительно 10 % дозы тенофовира и до 30 % дозы эмтрицитабина могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа. Случаев передозировки элсульфавирином выявлено не было. В случае передозировки лечение должно состоять из принятия мер по уменьшению всасывания элсульфавирина (промывание желудка, прием адсорбентов), контролю жизненных показателей и состояния основных органов и систем. Для ускорения выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует.

Фармакологическое действие

Элпида Комби - это комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата, элсульфавирина и эмтрицитабина. Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в от-ношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ). Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат так же, как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось. Элсульфавирин быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (альфа, бета, гамма и дельта) клеток человека. В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект. Концентрация активного метаболита элсульфавирина, при которой in vitro наблюдается 50 % ингибирование активности (ИК50) рекомбинантного фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ) дикого типа (штамм НХВ2), составляет 1,2 нмоль. Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, K103N, V106A, Е138К, Y181C, G190A, M230L, L101I/K103N, K103N/Y181C, V179F/Y181 С), резистентные к другим ННИОТ, были чувствительны к элсульфавирину. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1, для четырех мутантных вирусов с мутациями в кодирующей части гена ВИЧ-ОТ (V106A, G190A) и двойных мутантов (L1001/К 103N и К103N/Y181 С), соответствующие значения ИК50 были близки к тем, которые были получены для ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2). Средний показатель кратности сдвигов от НХВ2 для ингибирования репликации мутантов V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C не превышал 1,0. Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного метаболита элсульфавирина определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40 % человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2) подавлялась под действием активного метаболита, при этом среднее значение ИК50 в стандартной культуральной среде составило 1,3 нмоль; в среде, содержащей 40 % человеческой сыворотки, среднее значение ИК50 составило 13,8 нмоль, что соответствует его увеличению в 10,6 раза. В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или тенофовиру в связи с мутацией K.65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину, с мутациями M184V/I оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, ассоциированных с аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене обратной транскриптазы, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксилу. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2D) были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью к элсульфавирину. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация VI 061/А + F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94%). Данная комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями: A98G, VI081, Е138К, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была двойная мутация VI061 + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными мутациями: L1001, Е138К, У181 С. Эксперименты in vitro показали, что элсульфавирин обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Для появления значительной резистентности к элсульфавирину требуется не одна мутация, а комбинация, как минимум, из двух, часто трех или более мутаций. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (КИ) с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-, 96- или 144-й неделе, или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю: в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р <0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин); ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е; генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68 %) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз в сравнении с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения, где пациенты получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз. Противовирусная активность элсульфавирина была определена на панели из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов, инфицированных ВИЧ инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии (APT) на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности к применяемым ННИОТ, в изучавшейся панели из 50 вирусов была схожа со значениями, зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто встречающимися в этой панели были мутации K103N (54%), Y181C (41 %), G190A (41 %), К101Е (17%), A98G/S (37%), V108I (24%), L100I (9%), Р225Н (9%), V179I (15%), K103R (11 %), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4-7%) и M230L (2%). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию эфавиренза. Элсульфавирин ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых к действию эфавиренза, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. С учетом поправок на связывание с белками в присутствии 40 % человеческой сыворотки, элсульфавирин ингибировал репликацию 92 % протестированных вирусов со значениями ИК50 ниже 100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этра- вирин ингибировали репликацию у 0 % и 62 % протестированных вирусов соответственно, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. Элсульфавирин обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ННИОТ. Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность элсульфавирина с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась. Фармакокинетика: после приема тенофовира + эмтрицитабина внутрь здоровыми добровольцами эмтрици- табин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 ч после приема натощак. После приема внутрь элсульфавирин быстро всасывается в системный кровоток. Максмальная концентрация (Сmах) активного метаболита при однократном приеме элсульфавирина в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 ч. При многократном приеме элсульфавирина в дозе 20 мг/сут Сmах его активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней. Прием тенофовира + эмтрицитабина с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmах тенофовира приблизительно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Прием элсульфавирина с жирной пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры (ФК) элсульфавирина. Влияние пищи на прием препарата не изучалось. После приема внутрь тенофовира дизопроксила или эмтрицитабина, тенофовир и эмтрицитабин свободно распределяются в организме. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло соответственно менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Активный метаболит элсульфавирина депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение Сmах активного метаболита элсульфавирина в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема элсульфавирина в дозе 20 мг/сут. В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (около 4 % дозы). Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит. Метаболическая стабильность активного метаболита элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид. Элсульфавирин практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях >50 мкмоль в микросомах печени человека. Элсульфавирин является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4.

Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита элсульфавирина на CYP3A4 в концентрации 0,1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль. В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450. Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 ч. Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (около 86 %) и кале (около 14 %). 13 % принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 ч. Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. Период полувыведения активного метаболита элсульфавирина из плазмы крови составляет 7-9 дней. Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmах и AUC тенофовира сставляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нгхч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нгхч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нгхч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов. У пациентов, нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на ФК параметры элсульфавирина. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ.

Степень тяжести нару¬шения функции почек определяли по величине клиренс креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкгхч/мл (25 %) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкгхч/мл (6 %), 25 мкгхч/мл (23 %) и 34 мкгхч/мл (6 %) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. % CV экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нгхч/мл (12 %) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нгхч/мл (30 %), 6009 нгхч/мл (42 %) и 15985 нгхч/мл (45 %) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Комбинированный препарат следует заменить отдельными компонентами с соответствующей коррекцией дозы тенофовира дизопроксила у пациентов с нарушением функции почек КК <60 мл/мин. В КИ по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек, в подгруппе пациентов с исходными КК 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с КК <60 мл/мин не изучалась. У пациентов с нарушением функции почек КК <60 мл/мин прием препарата противопоказан, поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата. Фармакокинетика тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) и эмтрицитабина у пациентов мужского и женского пола сходна. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у представителей разных этнических групп не изучались. Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. При приеме элсульфавирина у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные ФК параметры. Фармакокинетика препарата у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучалась. Фармакокинетика препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики