Дабигатрана в Самаре
Инструкция по применению Дабигатрана
Действующее вещество
Дабигатрана этексилатПоказания
• Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет), перенесших плановое тотальное эндопротезирование та зобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава;
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосуди стой смертности у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недоста точность (≥ II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, арте риальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболе вание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
• Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызыва емых этими заболеваниями у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет).
Противопоказания
- Гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
- Тяжелая степень почечной недостаточности (КК <30 мл/мин);
- Активное клинически значимое кровотечение;
- Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая ге моррагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
- Наличие состояний, при которых повышен риск обширных кровотечений, в том числе: имеющиеся или недавние изъязвления желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нали чие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или оф тальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подо зрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;
- Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракци онированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфа рин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Дабигатрана этексилат или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального кате
- тера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий; • Одновременное назначение мощных ингибиторов Р-гликопротеина: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона (см. раздел 4.5.);
- Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на вы живаемость;
- Наличие протезированного клапана сердца, требующего назначения антикоагулянт ной терапии;
- Беременность и период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 18 лет.
Состав
Дабигатрана этексилат, 75 мг, капсулы
Каждая капсула содержит 75 мг дабигатрана этексилата (в виде дабигатрана этексилата ме зилата).
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сахароза (сахарная крупка) (см. раздел 4.4).
Дабигатрана этексилат,110 мг, капсулы
Каждая капсула содержит 110 мг дабигатрана этексилата (в виде дабигатрана этексилата мезилата).
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сахароза (сахарная крупка) (см. раздел 4.4).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.
Описание лекарственной формы
Капсулы.
Дабигатрана этексилат, 75 мг, капсулы
Твердые капсулы (размер 2), непрозрачный корпус светло-желтого цвета с маркировкой «D10» черного цвета, непрозрачная крышечка светло-желтого цвета с маркировкой «H» черного цвета. Содержимое капсулы – смесь пеллет двух видов: более крупные пеллеты от желтовато-белого до желтого цвета и более мелкие пеллеты от белого до почти белого цвета.
Дабигатрана этексилат, 110 мг, капсулы
Твердые капсулы (размер 1), непрозрачный корпус светло-желтого цвета с маркировкой «D16» черного цвета, непрозрачная крышечка светло-желтого цвета с маркировкой «H» черного цвета. Содержимое капсулы – смесь пеллет двух видов: более крупные пеллеты от желтовато-белого до желтого цвета и более мелкие пеллеты от белого до почти белого цвета.
Фармакокинетика
После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5%.
После приема внутрь дабигатрана этексилата у здоровых добровольцев фармакокинетиче ский профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазмен ных концентраций с достижением Сmax в течение 0,5 и 2,0 часов после приема препарата.
Абсорбция
Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперацион ном периоде через 1-3 часа после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика кон центрации в плазме. Сmax в плазме крови достигается через 6 часов после применения пре парата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекар ственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсрочен ное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В по следующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax в плазме крови через 2 часа после приема препарата.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Сmax в плазме крови на 2 часа. Сmax и AUC были пропорциональны дозе. При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения био доступности дабигатрана этексилата (см. раздел 4.2.).
Распределение
Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация
Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам муж ского пола. После внутривенного введения меченый радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введен ной дозы. Установлено, что через 168 часов после введения меченого радиоактивного пре парата 88-94% его дозы выводится из организма.
Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацил глюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью вы сокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизме ненном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Элиминация
Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминаль ным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при нарушении функции почек, см. таблицу 11.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30 ̶50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.
У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения - приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией па циентов без почечной недостаточности (см. разделы 4.2., 4.3. и 4.4.).
Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с наруше нием функции почек:
Таблица 11. Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациен тов с нарушением функции почек.
|
Скорость клубочковой фильтрации (Клиренс Креатинина, мл/мин) |
Геометрическое среднее значение (gCV%; диапазон) периода полувыведения, ч |
|
≥80 |
13,4 (25,7%; 11,0 - 21,6) |
|
≥50 - <80 |
15,3 (42,7%; 11,7 - 34,1) |
|
≥30 - <50 |
18,4(18,5%; 13,3 - 23,0) |
|
<30 |
27,2 (15,3%; 21,6 - 35,0) |
Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения максимальной концентрации препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом ис следовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек (опре деляемым как КК 15 ̶ 30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентра ции в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через 2 часа после приема последней дозы.
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хрони ческой почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ прово дили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350 - 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% - 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости крово тока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фарма кокинетические взаимосвязи.
Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины (45,8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50 - <80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30 - 50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥80 мл/мин).
Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было легкое нарушение функции почек (КК >50 - <80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умерен ное нарушение функции почек (КК 30 - 50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном со стоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 раза и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные значения для КК были обнаружены в исследовании RE-COVER II.
Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 мл/мин и 99,7 мл/мин соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE SONATE КК составлял >50 - <80 мл/мин, и у 4,1% и 4,8% пациентов КК составлял от 30 до 50 мл/мин.
Лица пожилого возраста
В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого воз раста наблюдалось увеличение AUC на 40% - 60% и Сmax более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.
Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы 4.2. и 4.4.).
Печеночная недостаточность
Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной пече ночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля (см. разделы 4.2. и 4.4.).
Масса тела
Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с па циентами с массой тела 50 ̶ 100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено (см. разделы 4.2. и 4.4.). Клинические данные в отношении па циентов с массой тела <50 кг ограничены.
Пол
Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была примерно на 40 ̶ 50% выше у пациентов женского пола; корректировки дозы не требуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в сред
нем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. раздел 4.2.). Этнические группы
Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакоди намике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамери канцев, японцев или китайцев.
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигок
сином (взаимодействие с белком-переносчиком Р-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2C9).
Фармакодинамика
Механизм действия
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo под тверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана по сле внутривенного введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выра женностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов
Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, - подтвердили сохранение па раметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1 ̶ 4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6 ̶ 10 дней (при операции на коленном суставе) и 28 ̶ 35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.
Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при при менении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смерт ность от любых причин.
Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий
При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Примене ние более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричереп ных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровоте чений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмбо лий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этекси лат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у па циентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и без опасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизирован ных исследований.
Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемон стрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или пер систирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском боль ших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или тран зиторные ишемические атаки, выявлено не было.
Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстриро вали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с не клапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффек тивности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, ин сульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, по лучавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или ти кагрелором и АСК.
Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациен тов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно про веденные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено по вышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеопе рационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагиче ским выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца. Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не усту пал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симп томатического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этек силат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин. Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии ле гочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, по лучавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0,0001).
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения по казателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.
Побочные действия
Табличное резюме нежелательных реакций
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена по сле дующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (на основании име ющихся данных оценить невозможно).
Таблица 10. Нежелательные реакции.
|
Системно-органный класс/ Нежелательная реакция |
Частота возникновения |
||
|
Первичная профи лактика венозных тромбоэмболиче ских осложнений у взрослых пациен тов, перенесших плановое тотальное эндопротезирова ние тазобедренного сустава или тоталь ное эндопротезиро вание коленного су става |
Профилактика инсульта, систем ных тромбоэмбо лий и снижение сердечно-сосуди стой смертности у взрослых пациен тов с неклапанной фибрилляцией предсердий и од ним или более факторами риска |
Лечение и профи лактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмбо лии легочной арте рии (ТЭЛА) и про филактика смер тельных исходов, вызываемых этими заболеваниями |
|
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: |
|||
|
анемия |
нечасто |
часто |
нечасто |
|
снижение уровня гемоглобина |
часто |
нечасто |
неизвестно |
|
тромбоцитопения |
редко |
нечасто |
редко |
|
снижение гематокрита |
нечасто |
редко |
неизвестно |
|
нейтропения* |
неизвестно |
неизвестно |
неизвестно |
|
агранулоцитоз* |
неизвестно |
неизвестно |
неизвестно |
|
Нарушения со стороны иммунной системы: |
|||
|
реакции гиперчувствительности |
нечасто |
нечасто |
нечасто |
|
кожная сыпь |
редко |
нечасто |
нечасто |
|
кожный зуд |
редко |
нечасто |
нечасто |
|
анафилактическая реакция |
редко |
редко |
редко |
|
ангионевротический отек |
редко |
редко |
редко |
|
крапивница |
редко |
редко |
редко |
|
бронхоспазм |
неизвестно |
неизвестно |
неизвестно |
|
Нарушения со стороны нервной системы: |
|||
|
внутричерепное кровоизлияние |
редко |
нечасто |
редко |
|
Нарушения со стороны сосудов: |
|||
|
гематома |
нечасто |
нечасто |
нечасто |
|
кровотечение |
редко |
нечасто |
нечасто |
|
кровотечение из раны |
нечасто |
- |
- |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: |
|||
|
носовое кровотечение |
нечасто |
часто |
часто |
|
кровохарканье |
редко |
нечасто |
нечасто |
|
Желудочно-кишечные нарушения: |
|||
|
желудочно-кишечные кровоте чения |
нечасто |
часто |
часто |
|
боль в животе |
редко |
часто |
нечасто |
|
диарея |
нечасто |
часто |
нечасто |
|
диспепсия |
редко |
часто |
часто |
|
тошнота |
нечасто |
часто |
нечасто |
|
ректальные кровотечения |
нечасто |
нечасто |
часто |
|
геморроидальные кровотечения нечасто |
|
нечасто |
нечасто |
|
изъязвление слизистой обо лочки ЖКТ, в том числе язва пищевода |
редко |
нечасто |
нечасто |
|
гастроэзофагит |
редко |
нечасто |
нечасто |
|
гастроэзофагеальная рефлюкс ная болезнь |
редко |
нечасто |
нечасто |
|
рвота |
нечасто |
нечасто |
нечасто |
|
дисфагия |
редко |
нечасто |
редко |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: |
|||
нарушение функции печени/от клонение показателей функции печени от нормы | часто | нечасто | нечасто |
повышение активности алани наминотрансферазы | нечасто | нечасто | нечасто |
повышение активности аспартатаминотрансферазы | нечасто | нечасто | нечасто |
повышение активности «печеночных» трансаминаз | нечасто | редко | нечасто |
гипербилирубинемия | нечасто | редко | неизвестно |
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: | |||
кожный геморрагический синдром | нечасто | часто | часто |
алопеция* | неизвестно | неизвестно | неизвестно |
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: | |||
гемартроз | нечасто | редко | нечасто |
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей: | |||
урогенитальные кровотечения, в т.ч. гематурия | нечасто | часто | часто |
Общие нарушения и реакции в месте введения: | |||
кровотечения из места инъекции | редко | редко | редко |
кровотечения из места введения катетера | редко | редко | редко |
кровянистое отделяемое | редко | - | - |
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: | |||
посттравматическое кровотечение | нечасто | редко | нечасто |
кровотечения из места операционного доступа | редко | редко | редко |
гематома после выполнения процедуры | нечасто | - | - |
|
кровотечение после выполнения процедуры |
нечасто |
- |
- |
|
анемия в послеоперационном периоде |
редко |
- |
- |
|
отделяемое после выполнения процедуры |
нечасто |
- |
- |
|
секреция из раны |
нечасто |
- |
- |
|
Хирургические и медицинские процедуры: |
|||
|
дренаж раны |
редко |
- |
- |
|
дренаж после выполнения процедуры |
редко |
- |
- |
* Данные побочные эффекты не были зарегистрированы в клинических испытаниях как по бочные действия (только побочные эффекты); следовательно, частота не может быть рас считана.
Расчет частоты побочных эффектов основан на постмаркетинговом опыте.
Взаимодействия
Взаимодействия с белками-переносчиками
Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопро теина. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов Р-гликопротеина приводит к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов Р-гликопротеина необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении призна ков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с некоторыми ингибиторами Р-гликопротеина может потребоваться снижение дозы (см. разделы 4.2., 4.3., 4.4. и 5.1.).
Таблица 7. Взаимодействия с белками-переносчиками.
|
Ингибиторы Р-гликопротеина |
|
|
Одновременное применение противопоказано (см. раздел 4.3.) |
|
|
Кетоконазол |
Кетоконазол увеличивал общие значения AUC0-∞ и Сmax дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно, после однократного приема внутрь дозы 400 мг, и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно, после многократного приема внутрь дозы 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. |
|
Дронедарон |
При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронеда рона общие значения AUC0-∞ и Сmax дабигатрана увеличивались при мерно в 2,4 раза и 2,3 раза соответственно, после многократного при ема 400 мг дронедарона 2 раза в сутки, и примерно в 2,1 раза и 1,9 раза соответственно, после однократного приема дозы 400 мг. |
|
Итраконазол, циклоспорин |
На основании результатов исследований in vitro можно ожидать эф фект, сходный с кетоконазолом. |
|
Одновременное применение не рекомендуется |
|
|
Такролимус |
В исследованиях in vitro обнаружено, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-гликопротеин, как итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата вместе с такроли мусом не было изучено в клинических исследованиях. Однако ограни ченные клинические данные о применении вместе с другим субстра том Р-гликопротеина (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование Р-гликопротеина такролимусом слабее, чем при приме нении мощных ингибиторов Р-гликопротеина. |
|
Глекапревир/ пибрентасвир |
Одновременное использование комбинации фиксированных доз инги биторов Р-гликопротеина глекапревира/пибрентасвира приводит к уве личению концентрации дабигатрана в плазме крови и может повысить риск кровотечений. |
|
Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения (см. разделы 4.2. и 4.4.) |
|
|
Верапамил |
При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и ве рапамила для приема внутрь Сmax и AUC дабигатрана увеличивались, но степень этого увеличения различалась в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы 4.2. и 4.4.). Максимальное увеличение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы лекарственной формы верапамила с немедленным высвобождением за один час до приема дабигатрана этексилата (уве личение Сmax примерно в 2,8 раза и увеличение AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме лекарственной формы верапамила с длительным высвобождением (увеличение Сmax примерно в 1,9 раза и увеличение AUC примерно в 1,7 раза) или при приеме многократных доз верапамила (увеличение Сmax примерно в 1,6 раза и увеличение AUC примерно в 1,5 раза). Не наблюдалось значимых взаимодействий при приеме верапамила че рез 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение Сmax при мерно в 1,1 раза и увеличение AUC примерно в 1,2 раза). Это объясня ется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. |
|
Амиодарон |
При одновременном применении препарата Дабигатрана этексилата с однократной пероральной дозой 600 мг амиодарона степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дезэтиламиода рона существенно не изменялись. Значения AUC и Сmax дабигатрана возрастали примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимо действия может сохраняться в течение нескольких недель после от мены амиодарона (см. разделы 4.2. и 4.4.). |
|
Хинидин |
Хинидин назначали в дозе 200 мг каждые 2 часа до достижения общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат назначали 2 раза в сутки в тече ние 3 дней подряд, на 3-й день - с хинидином или без хинидина. Значе ния AUCτ, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличивались в среднем в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно, при одновременном применении с хиниди ном (см. разделы 4.2. и 4.4.). |
|
Кларитромицин |
При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюда лось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и увеличение Сmax при мерно в 1,15 раза. |
Тикагрелор | При одновременном применении однократной дозы 75 мг дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой 180 мг тикагрелора значения AUC и Сmax дабигатрана увеличивались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократного приема тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки увели чение экспозиции дабигатрана составляло 1,56 раза и 1,46 раза для Сmax и AUC соответственно. Одновременное назначение нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличивало значения AUCτ, ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответ ственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. При назначении нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) сте пень увеличения AUC τ, ss и Cmax, ss дабигатрана снижалась до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. Такой раздельный прием рекомендуется для начала терапии тикагрелором с нагрузочной дозы. Одновременное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддер живающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивало скоррек тированные значения AUC τ, ss и C max, ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. |
Позаконазол | Позаконазол также в определенной степени ингибирует Р-гликопро теин, но он не был изучен в клинических исследованиях. Следует со блюдать осторожность, когда дабигатрана этексилат назначается одно временно с позаконазолом. |
|
Индукторы Р-гликопротеина |
|
|
Следует избегать одновременного применения |
|
|
Например, ри фампицин, Зве робой продыряв ленный (Hypericum perfo ratum), карбамазе пин или фенитоин |
Ожидается, что одновременное назначение приводит к снижению кон центраций дабигатрана. Предварительный прием индуктора Р-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней уменьшал максимальную и общую экспозицию дабигатрана и общий уровень воздействия на 65,5% и 67% соответственно. Индуцирующий эффект уменьшался, что приводило к экспозиции дабигатрана, близкой к референсному значе нию, к 7-му дню после прекращения лечения рифампицином. Дальней шего увеличения биодоступности еще через 7 дней не наблюдалось. |
|
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир |
|
|
Одновременное применение не рекомендуется |
|
|
Например, рито навир и его ком бинации с дру гими ингибито рами протеазы |
Эти препараты влияют на Р-гликопротеин (либо в качестве ингиби тора, либо в качестве индуктора). Они не изучались и поэтому не реко мендуются для одновременного назначения с препаратом Дабигатрана этексилат. |
|
Субстрат Р-гликопротеина |
|
|
Дигоксин |
В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добро вольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и ди гоксина не наблюдалось никаких изменений экспозиции дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана. |
Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения кото рых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном приме нении с препаратом Дабигатрана этексилат: антикоагулянты, такие как нефракционирован ный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел 4.3.), а также лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как ан тагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфин пиразон (см. раздел 4.4.).
На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY (см. раздел 5.2.), было отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных ан тикоагулянтов увеличивает частоту развития обширных кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2,5 раза, главным образом, при переводе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел 4.3.). Кроме того, сопутствую щее применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало ча стоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см. раздел 4.4.).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости централь ного венозного или артериального катетера (см. раздел 4.3.).
Таблица 8. Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов.
|
НПВП |
Показано, что применение НПВП для кратковременной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования RE-LY НПВП повышали риск кровотечения приблизительно на 50% для дабигатрана этексилата и варфарина. |
|
Клопидогрел |
У здоровых молодых добровольцев мужского пола одновременное назначение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало до полнительного увеличения времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. К тому же значения AUC τ,ss и Cmax,ss дабигатрана и показатели коагуляции, использующиеся для оценки влияния дабигатрана или показатели влияния клопидо грела на подавление агрегации тромбоцитов, оставались неизмен ными при сравнении комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При приеме нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг или 600 мг значения AUCτ,ss и C max,ss дабигатрана увеличивались при мерно на 30 ̶ 40% (см. раздел 4.4.). |
|
АСК |
Одновременное применение с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12% до 18% и 24% при дозах АСК 81 мг и 325 мг соответственно (см. раздел 4.4.). |
|
НМГ |
Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилат, специально не исследовалось. После перевода с трехдневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки п/к, через 24 часа после введения последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза 220 мг). Наблюдалось по вышение анти-FXa/FIIa активности после применения дабигатрана этексилата с предварительным назначением эноксапарина по сравне нию с анти-FXa/FIIa активностью при лечении только дабигатрана этексилатом. Считается, что это обусловлено остаточным эффектом лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Предва рительное назначение эноксапарина существенно не влияло на дру гие антикоагуляционные показатели дабигатрана. |
Другие взаимодействия
Таблица 9. Другие взаимодействия.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ин гибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)
Вещества, влияющие на pH желудочного содержимого
|
Пантопразол |
При одновременном применении дабигатрана этексилата с пантопра золом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических исследованиях пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН) назначались одновременно с дабигатрана этексилатом, и одновременное применение ИПН не снижало эффек тивности дабигатрана этексилата. |
|
Ранитидин |
Одновременное применение ранитидина с дабигатрана этексилатом не оказывало клинически значимого влияния на степень всасывания дабигатрана. |
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома Р450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома Р450. Поэтому взаимодей ствия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.
Передозировки
Симптомы
Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.
В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения (см. разделы 4.4. и 5.1.). Калиброванный количественный тест (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достиг нуты определенные уровни сывороточных концентраций дабигатрана (см. раздел 5.1.), в том числе при проведении дополнительных мер (например, вначале диализа).
Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, де
монстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. раздел 5.2.).
Лечение
Лечение кровотечений
В случае геморрагических осложнений лечение дабигатрана этексилатом следует прекра тить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургиче ский гемостаз или восстановление объема циркулирующей крови (ОЦК), по решению врача.
Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, суще ствует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, идаруц изумаб, введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект дабигатрана этексилата.
Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Име ются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их приме нения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недо стоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблю дать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцито пении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.
В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специа листа по гемостазу (при наличии данного специалиста).
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Сертификаты Дабигатрана
Фото Дабигатрана
