Биспонса в Самаре

Показания

Инотузумаб озогамицин показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным СD22-положительным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из клеток-предшественников. В том числе, у взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+) В-клеточным ОЛЛ из клеток-предшественников после неудачной терапии как минимум одним ингибитором тирозинкиназы (НТК).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата
• Пациенты, у которых ранее была выявлена или отмечается на данный момент венооклюзионная болезнь печени / синдром синусоидальной обструкции (ВБП/СОС)
• Пациенты с тяжелым заболеванием печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии)
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности
• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет

С осторожностью

Следует проявлять особую осторожность при назначении инотузумаба озогамицина пациентам более пожилого возраста, имеющим трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе, получающим терапию «спасения» последующих линий или имеющим заболевание печени и (или) гепатит в анамнезе.
Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями.

Состав

Действующее вещество: инотузумаб озогамицин 1 мг
Вспомогательные вещества: трометамол 10 мг, сахароза 200 мг, полисорбат 80 0,4 мг, натрия хлорид 2,4 мг.

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая пористая масса или порошок

Фармакокинетика

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя максимальная наблюдаемая концентрация (С_max) инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на цикл составила 100 000 нг·ч/мл.
Распределение
In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). У человека общий объем распределения инотузумаба озогамицина составил примерно 12 л.
Метаболизм
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения.
Выведение
Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0,0333 л/ч, а конечный период полувыведения (t_1/2) составил 12,3 дней.
После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5,3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.
По результатам анализа фармакокинетики в популяции, выполненного на 765 пациентах, выяснено, что площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась по расчету на площадь поверхности тела (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Влияние других препаратов на инотузумаб озогамицин
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизируется путем неферментного расщепления. Следовательно, одновременное назначение инотузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УГT), метаболизирующими лекарственные препараты, вряд ли способно повлиять на воздействие N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида.
По результатам фармакокинетического анализа в популяции, выполненного на 736 пациентах, сопутствующее применение циторедуктивных препаратов, включая гидроксимочевину, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, включая филграстим или ленограстим, и ингибиторов P-gp не оказало видимого эффекта на клиренс инотузумаба озогамицина.
Влияние инотузумаба озогамицина па другие лекарственные препараты
Влияние на субстраты CYP
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид и инотузумаб озогамицин проявляли низкий потенциал к ингибированию активности изоферментов CYPIA2, CYP2A6 (испытано только с инотузумабом озогамицином), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 и индукция активности изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.
Влияние на субстраты УГТ
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1А1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.
Влияние на субстраты переносчиков лекарственных веществ
In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности P-gp, белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), органического переносчика анионов (ОАТ)1 и ОАТЗ, органического переносчика катионов (ОСТ)2 и органического полипептидного переносчика анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1ВЗ в клинически значимых концентрациях.
Фармакокинетика в особых группах испытуемых или пациентов
Возраст, раса и пол
По данным фармакокинетического популяционного анализа возраст, раса и иол не влияли в значительной мере на распределение инотузумаба озогамицина.
Нарушение функции печени
Официальных фармакокинетических исследований инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
По результатам фармакокинетического популяционного анализа, выполненного на 765 пациентах, у пациентов с нарушением функции печени категории B1 по определению Рабочей группы по дисфункции органов Национального института онкологии США (NCI ODWG) (общий билирубин ≤ верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН; n=133) или В2 (общий билирубин >1,0-1,5 × ВГН и любой уровень ACT; n=17) клиренс инотузумаба озогамицина оказался таким же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин/АСТ ≤ ВГН; n=611) (см. раздел «Способ применения и дозы»). У 3 пациентов с нарушением функции печени, определенной как категория С по NCI ODWG (общий билирубин >1,5-3 × ВГН и любой уровень ACT), и у 1 пациента с нарушением категории D по NCI ODWG (общий билирубин >3 × ВГН и любой уровень АСТ) клиренс инотузумаба озогамицина также остался неизменным.
Нарушение функции почек
Официальных фармакокинетических исследований инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.
По результатам фармакокинетического анализа, выполненного на 765 пациентах, у пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CL_cr) 60-89 мл/мин; n=237), умеренным нарушением (CL_cr 30-59 мл/мин; n=122) или тяжелым нарушением (CL_cr 15-29 мл/мин; n=4) клиренс оказался аналогичным клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек (СL_cr ≥90 мл/мин; n=402) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Безопасность и эффективность применения инотузумаба озогамицина пациентами, находящимися на терминальной стадии болезни почек, не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Электрофизиология сердца
По результатам фармакокинетического анализа зависимости ответа от воздействия, выполненного на 250 пациентах с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ или иным гематологическим онкологическим заболеванием, которые получали инотузумаб озогамицин в дозе 1,8 мг/м²/цикл в виде 3 раздельных доз, введенных в дни 1 (0,8 мг/м²), 8 (0,5 мг/м²) и 15 (0,5 мг/м²) цикла длительностью от 21 до 28 дней, или в дозе 1,8 мг/м²/цикл с введением препарата один раз в 4 недели соответственно, медиана интервала QT скорректированного по частоте сердечных сокращений по формуле Фридеричиа (QTcF) возросла на 2,53 миллисекунд (мсек) от исходного уровня (97,5-й процентиль: 4,92 мсек) при средней максимальной концентрации (С_max), рассчитанной для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (371 нг/мл) и на 3,87 мсек от исходного уровня (97,5-й процентиль: 7,54 мсек) при концентрации, превышавшей в 1,5 раз среднюю С_max (569 нг/мл).
В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование I) у 4/162 пациентов группы инотузумаба озогамицина (3%) и у 3/124 пациентов (2%) группы химиотерапии на выбор исследователя отмечено увеличение интервала QTcF ≥60 мсек от исходного уровня. Увеличения QTcF >500 мсек не отмечены ни у одного из пациентов группы инотузумаба озогамицина и у 1/124 пациентов (1%) группы химиотерапии на выбор исследователя. Среднее максимальное (90% доверительный интервал (ДИ)) изменение QTcF от исходного уровня составило 16,5 мсек (14,3-18,7) в группе инотузумаба озогамицина и 10,8 мсек (8,0-13,6) в группе химиотерапии на выбор исследователя. Анализ основных тенденций изменения длительности интервала QTcF от исходного уровня показал, что наибольшая верхняя граница 2-стороннего 90% ДИ QTcF составила 21,1 мсек (отмечена в ходе цикла 4/день 1/1 час) в группе инотузумаба озогамицина и 21,2 мсек (отмечена в ходе цикла 2/день 1/1 час) в группе химиотерапии на выбор исследователя (см. раздел «Особые указания»).

Фармакодинамика

Механизм действия
Инотузумаб озогамицин представляет собой коньюгат моноклонального антитела и химического препарата (ADC), обладающий специфичностью к CD22. В качестве антитела используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с CD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом с помощью линкера. Данные, полученные в доклинических исследованиях, свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.
Фармакодинамические эффекты
В период лечения фармакодинамический ответ к инотузумабу озогамицину был охарактеризован уменьшением количества CD-22 позитивных лейкозных клеток.

Побочные действия

Краткие сведения о профиле безопасности
У пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были громбоцитопения (51%), нейтропения (49%), инфекции (48%), анемия (36%), лейкопения (35%), повышенная утомляемость (35%), кровотечение (33%), пирексия (32%), тошнота (31%), головная боль (28%), фебрильная нейтропения (26%), повышенная активность трансаминаз (26%), боль в животе (23%), повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы (21%) и гипербилирубинемия (21%).
У пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, наиболее частыми (≥2%) серьезными нежелательными реакциями были инфекция (23%), фебрильная нейтропения (11%), кровотечение (5%), боль в животе (3%), пирексия (3%), ВБП/СОС (2%) и повышенная утомляемость (2%).
Список нежелательных реакций в виде таблицы
В таблице 6 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, получавших инотузумаб озогамицин.
Эти нежелательные реакции представлены по системно-органным классам (СОК) и частоте возникновения. В пределах каждого СОК нежелательные реакции представлены по следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1,000, <1/100), редко (≥1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000), неизвестно (невозможно установить частоту на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты возникновения нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Таблица 6. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным ОЛЛ из клеток-предшественников, получавших инотузумаб озогамицин

К нежелательным реакциям относились возникшие после начала лечения явления любой причинной обусловленности, развившиеся в день 1 цикла 1 или после него в течение 42 дней после получения последней дозы инотузумаба озогамицина, но до начала новой противоопухолевой терапии (включая ТГСК).
Предпочтительные термины были взяты из Медицинского словаря терминологии для регуляторной деятельности (MedDRA) редакции 19.1.
Сокращения: ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз; ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
^а Термин «инфекция» также включает другие виды инфекций. Примечание: у пациентов могли выявить > 1 типа инфекций.
^б Термин «панцитопения» включает следующие зарегистрированные предпочтительные термины: недостаточность костного мозга, фебрильная аплазия костного мозга и панцитопения.
^в Термин «кровотечение» также включает другие типы кровотечений. Примечание: у пациентов могли выявить >1 типа кровотечений.
^г ВБП/СОС включают 1 дополнительного пациента с венооклюзионной болезнью печени, развитие которой произошло в день 56 без проведения ТГСК. Случаи ВБП/СОС были зарегистрированы также у 18 пациентов после проведения последующей ТГСК.

Описание отдельных нежелательных реакций
Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени/синусоидальный обструктивный синдром (ВБП/СОС)
В опорном клиническом исследовании (N = 164) ВБП/СОС было зарегистрировано у 23 (14%) пациентов, включая 5 (3%) пациентов во время исследуемой терапии или в последующем наблюдении без проведения ТГСК. Среди 79 пациентов, которые перешли на последующую ТГСК (8 из которых получили дополнительную терапию «спасения» после лечения инотузумабом озогамицином до проведения ТГСК), ВБП/СОС было зарегистрировано у 18 (23%) пациентов. Пять из 18 случаев ВБП/СОС, которые произошли после выполнения ТГСК, имели летальный исход.
О случаях ВБП/СОС сообщалось в течение 56 дней после последней дозы инотузумаба озогамицина без проведения ТГСК. Среднее время от выполнения ТГСК до появления ВБП/СОС составляло 15 дней (диапазон: 3-57 дней). Из 5 пациентов, которые перенесли ВБП/СОС во время лечения инотузумабом озогамицином, но без выполнения промежуточной ТГСК, 2 пациента также перенесли ТГСК до лечения инотузумабом озогамицином.
Среди пациентов, которым выполняли ТГСК после лечения инотузумабом озогамицином, ВБП/СОС было зарегистрировано у 5/11 (46%) пациентов, которые перенесли ТГСК до или после лечения инотузумабом озогамицином, и у 13/68 (19%) пациентов, которые перенесли ТГСК после лечение инотузумабом озогамицином.
Что касается других факторов риска, ВБП/СОС было зарегистрировано у 6/11 (55%) пациентов, которые получали режим, улучшающий состояние при ТГСК, содержащий 2 алкилирующих препарата, и 9/53 (17%) пациентов, которые получали режим, улучшающий состояние при ТГСК, содержащий 1 алкилирующий препарат, 7/17 (41%) пациентов в возрасте ≥55 лет и 11/62 (18%) пациентов в возрасте <55 лет, и 7/12 (58%) пациентов с уровнем сывороточного билирубина ≥ВГН до ТГСК и у 11/67 (16%) пациентов с уровнем сывороточного билирубина <ВГН до ТГСК.
В опорном исследовании (N = 164) гипербилирубинемия и увеличение трансаминаз были зарегистрированы у 35 (21%) и 43 (26%) пациентов, соответственно. Гипербилирубинемия степени тяжести ≥3 и повышение уровня трансаминаз были зарегистрированы у 9 (6%) и 11 (7%) пациентов, соответственно. Среднее время начала гипербилирубинемии и повышения уровня трансаминаз составляло 73 дня и 29 дней, соответственно.
Информацию о клиническом ведении гепатотоксичности, включая ВБП/СОС см. в разделе «Особые указания».
Миелосупрессия/цитопения
В опорном исследовании (N = 164) тромбоцитопения и нейтропения были зарегистрированы у 83 (51%) и 81 (49%) пациентов, соответственно. Тромбоцитопения и нейтропения 3 степени тяжести были зарегистрированы у 23 (14%) и 33 (20%) пациентов, соответственно. Тромбоцитопения и нейтропения 4 степени тяжести были зарегистрированы у 46 (28%) и 45 (27%) пациентов, соответственно. Фебрильная нейтропения, которая может представлять угрозу для жизни, была зарегистрирована у 43 (26%) пациентов.
Информацию о клиническом ведении миелосупрессии/цитопении см. в разделе «Особые указания».
Инфекции
В опорном исследовании (N = 164) инфекции, включая серьезные инфекции, некоторые из которых представляли угрозу для жизни или закончились летальным исходом, были зарегистрированы у 79 (48%) пациентов. Наблюдалась следующая частота специфических инфекций: сепсис и бактериемия (17%), инфекции нижних дыхательных путей (12%), инфекции верхних дыхательных путей (12%), грибковые инфекции (9%), вирусные инфекции (7%), желудочно-кишечные инфекции (4%), кожные инфекции (4%) и бактериальные инфекции (1%). Инфекции с летальным исходом, включая пневмонию, нейтропенический сепсис, сепсис, септический шок и псевдомональный сепсис, были зарегистрированы у 8 (5%) пациентов.
Информацию о клиническом ведении инфекций см. в разделе «Особые указания».
Кровотечение/кровоизлияние
В опорном клиническом исследовании (N = 164) явления кровотечения / кровоизлияния, в основном легкой степени тяжести, были зарегистрированы у 54 / (33%) пациентов. Наблюдалась следующая частота специфических явлений кровотечения / кровоизлияния: носовое (15%), кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (6%), кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (4%) и кровоизлияние в центральную нервную систему (ЦНС) (1%). У 8/164 (5%) пациентов отмечались явления кровотечения / кровоизлияния 3/4 степени тяжести. Сообщалось об одном кровотечении / геморрагическом событии 5 степени тяжести (внутрибрюшное кровотечение).
Информацию о клиническом ведении явлений кровотечения / кровоизлияния см. в разделе «Особые указания».
Инфузионные реакции
В опорном исследовании (N=164), реакции, связанные с инфузией были зарегистрированы у 17 (10%) пациентов. Все случаи имели степень тяжести ≤2. Инфузионные реакции главным образом происходили в цикле 1 и спустя короткое время после завершения инфузии инотузумаба озогамицина и разрешались спонтанно или после соответствующего лечения.
Информацию о клиническом ведении инфузионных реакций см. в разделе «Особые указания».
Синдром лизиса опухоли (CЛQ)
В опорном исследовании (N = 164) СЛО, который может представлять угрозу для жизни или закончится летальным исходом, был зарегистрирован у 4/164 (2%) пациентов. Степень тяжести СЛО 3/4 была отмечена у 3 (2%) пациентов. СЛО возникал вскоре после окончания инфузии инотузумаба озогамицина и разрешался после соответствующего лечения.
Информацию о клиническом ведении СЛО см. в разделе «Особые указания».
Удлинение интервала QT
В опорном исследовании (N = 164) максимальное удлинение интервала QTcF ≥30 мсек и ≥60 мсек от исходного уровня было зарегистрировано у 30/162 (19%) и 4/162 (3%) пациентов, соответственно. Увеличение значений интервала QTcF > 450 мсек наблюдалось у 26/162 (16%) пациентов. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано увеличение значений интервала QTcF > 500 мсек. Удлинение интервала QT степени тяжести 2 было зарегистрировано у 2/164 (1%) пациентов. Удлинения интервала QT степени тяжести ≥3 или случаев веретенообразной желудочковой пароксизмальной тахикардии не было зарегистрировано ни у одного из пациентов.
Информацию о периодическом мониторинге ЭКГ и уровня электролитов см. в разделе «Особые указания».
Увеличение активности амилазы и липазы
В опорном исследовании (N = 164) увеличение активности амилазы и липазы было зарегистрировано у 8 (5%) и 15 (9%) пациентов, соответственно. Увеличения активности амилазы и липазы ≥3 степени тяжести отмечалось у 3 (2%) и 7 (4%) пациентов, соответственно.
Информацию о периодическом мониторинге увеличения активности амилазы и липазы см. в разделе «Особые указания».
Иммуногенность
В клинических исследованиях инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ иммуногенность инотузумаба озогамицина оценивалась с использованием иммуноанализа с электрохемилюминесценцией для определения антител к инотузумабу озогамицину. Пациентам, у которых в сыворотке крови были выявлены антитела к инотузумабу озогамицину, был выполнен клеточный анализ для выявления нейтрализующих антител.
В клинических исследованиях инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ у 7/236 (3%) пациентов были выявлены антитела к инотузумабу озогамицину. Ни у одного из пациентов не были выявлены нейтрализующие антитела к инотузумабу озогамицину. По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с положительным результатом анализа на антитела к инотузумабу озогамицину наличие таких антител не влияло на клиренс препарата. Небольшое количество пациентов не позволило оценивать воздействие антител к инотузумабу озогамицину на эффективность и безопасность препарата.

Взаимодействия

Клинические исследования межлекарственных взаимодействий инотузумаба озогамицина не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).
На основании данных in vitro одновременное применение инотузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УГТ), метаболизирующими лекарственные препараты, вряд ли может изменить экспозицию N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида.
Кроме того, вероятность того, что инотузумаб озогамицин и N ацетил гамма калихеамицин диметилгидразид способны изменить уровень воздействия субстратов изоферментов CYP, а N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид способен изменить уровень воздействия субстратов ферментов УГТ или основных переносчиков лекарственных препаратов, крайне мала.
В рандомизированном клиническом исследовании инотузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»). В связи с этим вопрос о совместном применении инотузумаба озогамицина с лекарственными препаратами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT или вызывать веретенообразную желудочковую пароксизмальную тахикардию, должен тщательно рассматриваться. При совместном применении инотузумаба озогамицина с такими лекарственными препаратами следует контролировать интервал QT (см. раздел «Особые указания»).

Передозировки

Специфическая терапия или антидот при передозировке инотузумаба озогамицина отсутствует. Лечение передозировки инотузумаба озогамицина должно включать общие поддерживающие мероприятия.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики