Уротол

Показания

Гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата;

задержка мочеиспускания;

неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;

миастения gravis;

тяжелый язвенный колит;

мегаколон;

возраст до 18 лет.

С осторожностью: выраженная обструкция нижних мочевыводящих путей (из-за риска задержки мочеиспускания), повышенный риск снижения перистальтики ЖКТ, обструктивные заболевания ЖКТ (например стеноз привратника), почечная или печеночная недостаточность (суточная доза не должна превышать 2 мг), невропатия, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Состав

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг: круглые, двояковыпуклые, желтого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг: круглые, двояковыпуклые, белого цвета.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета,круглые, двояковыпуклые.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в сыворотке достигается через 1–2 ч. В диапазоне терапевтических доз (1–4 мг) существует линейная зависимость между значением C_max в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. V_d толтеродина равняется 113 л.

Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно, безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.

Метаболизм. Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение. Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T_1/2 толтеродина составляет 2–3 ч, а T_1/2 5-гидроксиметильного метаболита — 3–4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T_1/2 — около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.

Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% — с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют соответственно около 51 и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Фармакодинамика

Толтеродин и его 5-гидроксиметильное производное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, конкурентно блокируют м-холинорецепторы с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (в сравнении с рецепторами слюнных желез). Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 нед. Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

Побочные действия

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, отек Квинке (очень редко).

Со стороны нервной системы: нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.

Со стороны органов зрения: сухость глаз, нарушение аккомодации.

Со стороны ССС: тахикардия, повышенное сердцебиение, аритмия (редко).

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота, редко — гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.

Прочие: повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки, бронхит, увеличение массы тела.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного назначения толтеродина ссильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики(эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства(кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз,вследствие возможности повышения концентрации толтеродина всыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.

Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижаютэффективность толтеродина.

Лекарственные средства, обладающие антихолинергическимисвойствами, усиливают действие препарата и повышают риск развитияпобочных эффектов.

Уротол® ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид,цизаприд).

Возможно фармакокинетическое взаимодействие Уротола спрепаратами, метаболизирующимися изоферментами CYP2D6 или CYP3A4(индукторами и ингибиторами).

Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6,который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибиторомCYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUCтолтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что невызывает клинически значимого взаимодействия.

Отсутствует взаимодействие Уротола с варфарином икомбинированными пероральными контрацептивами (содержащимиэтинилэстрадиол/левоноргестрел).

Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4,CYP1А2, вследствие этого при одновременном применении столтеродином не предполагается повышение концентрации в плазмекрови препаратов, которые метаболизируются даннымиизоферментами.

Передозировки

Симптомы: парез аккомодации, мидриаз, болезненные позывы на мочеиспускание, галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, удлинение интервала QT, задержка мочи.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности — ИВЛ, при тахикардии — β-адреноблокаторы, при задержке мочи — катетеризация мочевого пузыря, при мидриазе — пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение.

Фармакологическое действие

М-холиноблокатор. Как толтеродин, так и его 5-гидроксиметильноепроизводное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов,конкурентно блокируют м-холинорецепторы с наибольшей селективностьюв отношении рецепторов мочевого пузыря (в сравнении с рецепторамислюнных желез).

Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей,сократительную активность детрузора, а также уменьшаетслюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполноеопорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточноймочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4недели.

Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики