Метотрексат (Концентрат) в Пскове

Показания

• трофобластические опухоли;
• острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;
• нейролейкемия;
• неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы;
• рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
• остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
• грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
• тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

• Выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

  С осторожностью: следует применять препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Состав

1 флакон содержит:

Активные вещество: метотрексат 5000 мг.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 880.9 мг, вода д/и - 46469.1 мг.

Описание

Описание лекарственной формы

Концентрат д/приг раствора для инфузий.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения - около 0,4-0,8 л/кг (40 % - 80 % от массы тела).

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином.

Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Побочные действия

Обзор побочных реакций

В целом частота и тяжесть острых побочных реакций связаны с дозой, частотой введения и продолжительностью воздействия значительных концентраций метотрексата в крови на органы-мишени.

Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями являются язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальные боли. Другими часто возникающими побочными реакциями являются недомогание, чрезмерная усталость, озноб и повышенная температура тела, головокружение и снижение сопротивляемости организма инфекциям. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются самыми ранними признаками проявления токсичности.

Побочные реакции по системам органов перечислены ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, лимфаденопатия и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые), нейтропения и эозинофилия.

Со стороны сердца: перикардит и перикардиальный выпот (редко — поражение сердца).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, затуманенность зрения, серьезные изменения зрения неясной этиологии и преходящая слепота/потеря зрения.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, стоматит, энтерит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис, мелена, желудочно-кишечные изъязвления и кровотечения, панкреатит, перфорация кишечника, неинфекционный перитонит, глоссит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: анафилактоидные реакции, васкулит, повышение температуры тела (лихорадка), инфекция, сепсис, нодулез, гипогаммаглобулинемия и внезапная смерть.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, острый гепатит, хронический фиброз и цирроз, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность.

Инфекции: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, диссеминированный H.simplex, ЦМВ-инфекция, включая ЦМВ-пневмонию.

Со стороны обмена веществ и питания: сахарный диабет.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: стрессовые переломы, некроз мягких тканей, остеонекроз, артралгия, миалгия и остеопороз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли, злокачественные лимфомы, которые могут регрессировать после отмены метотрексата, возникать у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, и поэтому не требовать цитотоксического лечения. Сначала следует отменить метотрексат и, если лимфома не регрессирует, следует начать соответствующее лечение.

Со стороны нервной системы: повышение давления цереброспинальной жидкости, нейротоксичность, арахноидит, парестезии, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парез и судороги. После приема низких доз иногда поступали сообщения о преходящих незначительных нарушениях когнитивных функций, изменениях настроения или необычных ощущениях в голове, развитии лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, цистит, гематурия, дисфункция мочеполовой системы, также наблюдалась протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища и гинекомастия, бесплодие, выкидыш (самопроизвольный аборт), пороки развития плода, потеря либидо/импотенция.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, фиброзом легких, пневмонией, вызванной Pneumocystis carinii, плевральным выпотом. Иногда наблюдались одышка, боль в груди, гипоксия, респираторный фиброз, фарингит и хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, альвеолит и легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, фотосенсибилизация, петехии, выпадение волос, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, болезненная эрозия псориатических бляшек, опоясывающий герпес, васкулит, крапивница, пигментные изменения, угри, экхимоз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фурункулез и телеангиэктазии. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны сосудов: гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз ретинальных вен (тромбоз вен сетчатки), тромбофлебит и ТЭЛА), васкулит.

Побочные реакции, зарегистрированные при ревматоидном артрите

Очень часто — повышение уровня печеночных ферментов, тошнота/рвота; часто — алопеция, диарея, головокружение, лейкопения, панцитопения, сыпь/зуд/дерматит, стоматит, тромбоцитопения.

Побочные реакции при псориазе

Частота побочных реакций, о которых сообщалось, очень схожа с таковой в исследованиях по ревматоидному артриту. В редких случаях могут появляться болезненные эрозии псориатических бляшек.

Пострегистрационный опыт

Поскольку в пострегистрационном периоде информация о возникновении побочных реакций поступает в виде спонтанных сообщений от популяций неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метотрексата.

В ходе пострегистрационного опыта применения метотрексата сообщалось о следующих побочных реакциях.

Инфекции и инвазии: инфекции (включая сепсис с летальным исходом), пневмония, пневмоцистная пневмония (вызванная Pneumocystis carinii), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, опоясывающий лишай, герпесвирусный гепатит H.simplex (герпетический гепатит), диссеминированный H.simplex (диссеминированная герпетическая болезнь), ЦМВ-инфекция (включая ЦМВ-пневмонию), реактивация инфекции гепатита В, обострение инфекции гепатита С.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые), эозинофилия, мегалобластная анемия, тромбоз почечных вен, лимфома, апластическая анемия, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны нервной системы: повышение давления в ликворе, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция (слабоумие), головокружение, парестезия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: хроническое интерстициальное заболевание легких, альвеолит, одышка, боль в груди, гипоксия, кашель, множественный выпот.

Со стороны ЖКТ: перфорация кишечника, неинфекционный перитонит, глоссит, тошнота, панкреатит.

Со стороны печени: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, дерматит, петехии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия.

Нарушения во время беременности, послеродовом периоде и перинатальные состояния: смерть плода, выкидыш (самопроизвольный аборт).

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: урогенитальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия, озноб, недомогание, повышенная утомляемость, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны органа зрения: временная слепота/потеря зрения.

Взаимодействия

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Передозировки

Симптомы: передозировка метотрексата обычно наблюдалась при интратекальном введении, хотя сообщалось также о случаях передозировки при в/в и в/м введении. Следует прекратить введение или снизить дозу метотрексата при первых признаках язвы желудка или кровотечения, диареи или выраженного угнетения системы кроветворения.

Лечение: кальция фолинат показан для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата. Применение кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом применения кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. При значительной передозировке могут потребоваться проведение гидратации и подщелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни стандартный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном выведении метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопоточного диализатора. Имеются сообщения о случаях в/в введения карбоксипептидазы G2 для ускорения выведения метотрексата при передозировке.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики