Лопинавир+Ритонавир в Перми

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии.

-  Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

-  Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

-  Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

-  Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, луразидон, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ‑КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), амиодарон, кветиапин, одновременное применение с симепревиром в дозе 200 мг в сутки (в комбинации с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки).

-  Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-  Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

-  Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).

-  Одновременное применение стандартной дозы препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином.

-  Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-  Постнатальный возраст до 14 дней.

-  Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель.

-  Беременность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

-  Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

-  Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

-  Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

-  Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо‑галактозная мальабсорбция.

-  Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет).

С осторожностью

-  Вирусный гепатит B и C.

-  Цирроз печени.

-  Повышение активности «печеночных» ферментов.

-  Панкреатит.

-  Гемофилия A и B.

-  Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

-  Алкоголизм.

-  Эпилепсия.

-  Черепно-мозговая травма.

-  Заболевания головного мозга.

-  Детский возраст (до 18 лет).

-  Пожилой возраст (старше 65 лет).

-  Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

-  Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, например, силденафилом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафилом.

-  Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-  Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин).

-  Одновременное применение с бедаквилином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-  Одновременное применение с тразодоном.

-  Одновременное применение с вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом) не рекомендуется.

Состав на 1 мл.

Действующие вещества: лопинавир — 80,0 мг; ритонавир — 20,0 мг.

Вспомогательные вещества: этанол 95% — 356,3 мг; сорбитол некристаллизующийся 70% — 208,3 мг; пропиленгликоль — 152,7 мг; глицерол — 59,6 мг; повидон‑К 25 — 30,5 мг; ванилин — 12,7 мг; макрогола глицерилгидроксистеарат 40 — 10,2 мг; натрия сахаринат — 4,1 мг; ацесульфам — 4,1 мг; натрия хлорид — 3,6 мг; мяты перечной листьев масло — 3,1 мг; натрия цитрата дигидрат — 2,0 мг; лимонная кислота — 1,1 мг; левоментол — 0,5 мг; вода очищенная — до 1 мл.

Прозрачный раствор от светло-желтого или от светло-желтого с зеленоватым оттенком до желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета с характерным запахом.

Всасывание

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ‑инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и C_max лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98–99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ‑положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома P₄₅₀ гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴C‑лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома P₄₅₀, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10–16 дней.

Выведение

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг ¹⁴C‑лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы ¹⁴C‑лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м² два раза в день и 230/57,5 мг/м² два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, C_max, и C_min лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина (n = 12) составляли 72,6 ± 31,1 мкг ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после применения 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином (n = 12). Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита C, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30% увеличению AUC лопинавира и 20% увеличению C_max по сравнению с ВИЧ‑инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09% по сравнению с 99,31%, соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag‑pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ‑1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения препаратом. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершенную супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определенный как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трех/четырехкратное повышение концентрации 50% ингибирования (IC₅₀) в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43‑кратной, в сравнении с дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана EC₅₀ лопинавира против изолятов с мутациями 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше EC₅₀ диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром + ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир + ритонавир были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром + ритонавиром, с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение EC₅₀ лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение EC₅₀ диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 98‑кратного. После 48 недель лечения лопинавиром + ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10‑кратным, 10–40‑кратным и более чем 40‑кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0–5, 6–7, и 8–10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир + ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир + ритонавир.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром + ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования II Фазы по изучению препарата у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC₅₀ лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень часто ≥1/10 (>10%); часто ≥1/100 и <1/10 (≥1% и <10%); нечасто ≥1/1000 и <1/100 (≥0,1% и <1%).

Со стороны иммунной системы:

Часто — реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек;

Нечасто — синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто — диарея, тошнота;

Часто — рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота;

Нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно‑кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвенная болезнь желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма‑глутамилтранспептидазы (ГГТП), гепатомегалия, холангит, стеатоз печени;

Частота неизвестна — желтуха.

Со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение;

Нечасто — агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения психики:

Часто — тревожность;

Нечасто — необычные сновидения, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто — артериальная гипертензия;

Нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен;

Частота неизвестна — увеличение PR-интервала.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:

Часто — сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд;

Нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит;

Частота неизвестна — липодистрофия и перераспределение подкожно‑жировой клетчатки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Часто — скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц;

Нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы:

Часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет;

Нечасто — повышение массы тела, лактат-ацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — почечная недостаточность;

Нечасто — гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы:

Часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов:

Часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств:

Нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции:

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей;

Часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие:

Часто — слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.

Описание отдельных побочных эффектов

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством P₄₅₀, например, будесонида.

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Метаболические показатели

Вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Пострегистрационный опыт применения

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или снижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы, брадиаритмии и реакций гиперчувствительности (характеризующиеся лихорадкой, сыпью и желтухой).

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3‑кратное) препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома P₄₅₀ и путем глюкуронирования.

Лопинавир + Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами P₄₅₀ изоформы CYP3A in vitro. Совместное назначение препарата Лопинавир + Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные явления. Лопинавир + Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Противопоказания»). Исследования в естественных условиях выявили способность препарата Лопинавир + Ритонавир запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома P₄₅₀ (включая CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронирования. Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и потенциально серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания».

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.

Диданозин

Рекомендуется принимать диданозин натощак; поэтому диданозин должен применяться за час до или спустя два часа после приема раствора Лопинавир + Ритонавир во время еды.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. У пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует проводить мониторинг побочных эффектов, включая нарушения функции почек, связанных с применением тенофовира.

Другие НИОТ

Сообщалось о случаях увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозита и рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ‑положительных пациентов детского возраста показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Предположительно, лекарственное взаимодействие невирапина и лопинавира/ритонавира у ВИЧ‑положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей (возможно снижение концентрации лопинавира). Клиническое значение данного фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Пациентам, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг два раза в день.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с невирапином противопоказано.

Эфавиренз

У больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33,3% с 400/100 мг два раза в день до 533/133 мг (6,5 мл) два раза в день на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза без эфавиренза.

У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом может потребоваться увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (6,5 мл) два раза в день.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг дважды в день при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56–92% по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг при приеме дважды в день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день как с эфавирензом, так и с невирапином противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме крови.

Рилпивирин

При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина в плазме крови, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Этравирин

При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно снижение концентрации этравирина в плазме крови, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира в плазме крови (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день в комбинации с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, схожей C_max, увеличению C_min относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с ампренавиром противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Отмечались побочные эффекты со стороны органов ЖКТ и повышение концентрации триглицеридов в крови. Совместное применение противопоказано.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (применение индинавира в дозе 600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира приводит к снижению C_max, увеличению C_min и схожей AUC по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг). Возможна необходимость снижения дозы индинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с индинавиром не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира M8 (применение нелфинавира в дозе 1000 мг дважды в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира ведет к схожей AUC, схожей C_max и увеличению C_min по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с нелфинавиром противопоказано.

Ритонавир

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, C_min увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира 800 мг дважды в день в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, C_max и C_min по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день). Возможна необходимость снижения дозы саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с саквинавиром изучен не был.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и C_min лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ралтегравиром не наблюдалось влияния на AUC и C_max ралтегравира, C₁₂ снижалась на 30%. Не наблюдалось влияния на лопинавир. Коррекция дозы ралтегравира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром не требуется.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита C

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению AUC на 54%, C_max на 53%, C_min на 52% телапревира без изменения показателей лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Симепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с симепревиром приводит к повышению показателей симепревира: AUC: ↑ 7,2 раз, C_max: ↑ 4,7 раз, C_min: ↑ 14,4 раз. Совместное применение противопоказано.

Противовирусные препараты — ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства (бепридил, дронедарон, лидокаин и хинидин)

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов в плазме крови. Одновременное применение с дронедароном противопоказано. С остальными препаратами данной группы необходимо соблюдать осторожность и контролировать терапевтические концентрации, если возможно.

Дигоксин

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в плазме крови.

Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином. Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира у пациентов, принимающих дигоксин из‑за сильного ингибирующего эффекта ритонавира на P‑гликопротеин и вызванного этим значительного увеличения концентрации дигоксина. У тех пациентов, которые начали прием дигоксина во время терапии лопинавиром/ритонавиром следует ожидать менее значительного увеличения концентрации дигоксина.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных реакций со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение их сывороточных концентраций при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к усилению побочных эффектов, обычно связанных с применением данных противоопухолевых препаратов.

Доза нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрацию варфарина в плазме крови при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC: ↑ 153% C_max: ↑ 55%), что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Совместное применение не рекомендуется.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты индуцируют изофермент CYP3A4 и, таким образом, могут уменьшить концентрацию лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина.

При одновременном применении противосудорожных препаратов и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации данных препаратов в плазме крови.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов должны применяться с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови. Для пациентов, которые начинают или прекращают принимать препарат во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом, в течение первых 2 недель совместного приема или в течение 2 недель после отмены препарата для определения необходимости изменения дозы ламотриджина.

Для пациентов, которые уже принимают препарат и начинают принимать ламотриджин, не требуется коррекция дозы ламотриджина.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона в плазме крови. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и необходимо рассмотреть снижение дозы тразодона.

Антипсихотические средства

Кветиапин, блонансерин и пимозид

Так как лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.

Снотворные средства

Мидазолам для приема внутрь и триазолам

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.

Мидазолам для парентерального введения

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с мидазоламом для парентерального применения происходит увеличение AUC мидазолама в 4 раза. Следует соблюдать осторожность при применении мидазолама парентерально в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированной седации должно быть назначено соответствующее лечение.

Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства

Цизаприд

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация цизаприда в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и цизаприда противопоказано.

Бета2-адреномиметики

Салметерол

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно‑сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовую тахикардию.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.

Альфа-1-адреноблокаторы

Алфузозин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.

Алкалоиды спорыньи

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация эрготамина, дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск токсического эффекта алкалоидов спорыньи включая вазоспазм и ишемию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применение кетоконазола и итраконазола в высоких дозах (более 200 мг/сут) совместно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов снижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови (AUC: ↑ 3 раза, C_max: ↑ 1,8 раз).

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью противопоказано из-за риска развития побочных эффектов и/или угрожающих жизни реакций, вызванных колхицином таких как нервно-мышечная токсичность (в том числе рабдомиолиз). Необходимо снизить дозу колхицина или временно прекратить прием колхицина пациентам с нормальной функцией почек и печени в случае необходимости назначения лопинавира/ритонавира. Перед применением колхицина следует внимательно изучить инструкцию по применению препарата.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении лопинавира/ритонавира с кларитромицином у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Фузидиевая кислота

Так как лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация фузидиевой кислоты в плазме крови может увеличиваться.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидиевой кислотой противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных эффектов, связанных с применением фузидиевой кислоты, в частности острым некрозом скелетных мышц. При использовании фузидиевой кислоты для лечения костно‑суставных инфекций, где ее совместное применение с лопинавиром/ритонавиром неизбежно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов, возникающих со стороны скелетно‑мышечной и соединительной ткани.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней C_max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное вещество и активного 25‑O‑дезацетил метаболита) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина.

В связи с возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать рифабутин‑ассоциированные побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Рифампицин

Совместное применение лекарственного препарата Лопинавир + Ритонавир в стандартной дозе с рифампицином противопоказано, так как снижение концентрации лопинавира может привести к значительному снижению его терапевтического действия. Разрешается коррекция дозы препарата Лопинавир + Ритонавир 400 мг/400 мг (т.е. Лопинавир + Ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки в целях компенсации изофермента CYP3A4‑индуцирующего эффекта рифампицина. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В случае применения комбинации препарата Лопинавир + Ритонавир в скорректированной дозе 400 мг/400 мг 2 раза в сутки и рифампицина необходим тщательный мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы препарата Лопинавир + Ритонавир необходимо проводить только после начала применения рифампицина.

Бедаквилин

В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%. Бедаквилин должен применяться с осторожностью вместе с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций (см. раздел «Особые указания» и «С осторожностью»).

Деламанид

Исследования по взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг два раза в сутки и лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентрации деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705.

Противопаразитарные средства

Возможно снижение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира. При совместном применении дексаметазона с лопинавиром/ритонавиром следует проводить мониторинг противовирусной активности.

Флутиказон, будесонид, триамцинолон

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона (в ингаляционной, инъекционной или интраназальной форме) может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко‑Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов следует проявлять особую осторожность. Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон), альтернативные применению флутиказона, будесонида и инъекционной формы триамцинолона, особенно при длительном применении. В случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Дисульфирам/метронидазол

Раствор лопинавира/ритонавира для приема внутрь содержит этанол, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол. Одновременное применение противопоказано.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин)

Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. При совместном применении лопинавира/ритонавира с блокаторами медленных кальциевых каналов следует проводить клинический мониторинг.

Ингибиторы ФДЭ-5

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительного повышения их концентраций и развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Аванафил

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с аванафилом, как ожидается, приводит к значительному увеличению концентрации аванафила в сыворотке крови.

Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью, в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты. Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты.

Варденафил

Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные препараты на основе лекарственных растений

Пациентам, получающим лопинавир/ритонавир противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ‑КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Метаболизм розувастатина менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C_max и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно, что увеличивает риск развития серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза. Совместное применение лопинавира/ритонавира с аторвастатином противопоказано.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов в плазме крови (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Антигистаминные препараты

Астемизол и терфенадин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов астемизол и терфенадин противопоказано.

Метадон

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Так как концентрация этинилэстрадиола в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Сосудорасширяющие средства

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Лопинавир + Ритонавир с бозентаном.

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C_max и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. В начале совместной терапии наблюдалось увеличение C_max бозентана приблизительно в 48 раз. При назначении препарата Лопинавир + Ритонавир и бозентана, следует мониторировать эффективность терапии ВИЧ‑инфекции. Пациенты должны быть обследованы на предмет побочных эффектов бозентана, особенно в первую неделю терапии.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме, не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином и флуконазолом у пациентов