Леналидомид в Перми

Показания

Множественная миелома

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствии других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

В комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
• Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

С осторожностью

• У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
• У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
• У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел «Особые указания»).
• При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. раздел «Особые указания»).
• У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел «Особые указания»).
• У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или гюкозо-галактозной мальабсорбцией (так как препарат содержит лактозу; см. раздел «Особые указания»).

Состав

1 капсула 5 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид* – 5,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 147,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 40,0 мг, кроскармеллоза натрия – 6,0 мг, магния стеарат – 2,0 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 2

Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

1 капсула 10 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид* – 10,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 294,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 80,0 мг, кроскармеллоза натрия – 12,0 мг, магния стеарат – 4,0 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 0

Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид желтый – 0,1227 %, краситель железа оксид красный – 0,0071 %, титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

Состав крышечки капсулы: краситель красный очаровательный – 0,0450 %, краситель бриллиантовый голубой – 0,0190 %, титана диоксид – 3,0000 %, желатин – до 100 %.

1 капсула 15 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид* – 15,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 289,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 80,0 мг, кроскармеллоза натрия – 12,0 мг, магния стеарат – 4,0 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 0

Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

Состав крышечки капсулы: краситель азорубин – 0,0821 %, краситель бриллиантовый черный – 0,1533 %, краситель пунцовый [Понсо 4R] – 0,0192 %, краситель синий патентованный – 0,1314 %, титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

1 капсула 25 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид* – 25,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 200,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 159,0 мг, кроскармеллоза натрия – 12,0 мг, магния стеарат – 4,0 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 0

Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.

*Примечание: Леналидомида гемигидрат в пересчете на леналидомид. В зависимости от фактического содержания активного вещества в субстанции, расчет проводят на каждую серию препарата, компенсируя изменение содержания активного вещества соответствующим изменением содержания лактозы моногидрата.

Описание

Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, непрозрачные. Корпус и крышечка белого цвета.

Дозировка 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, непрозрачные. Корпус светло-желтого с коричневым оттенком цвета, крышечка светло-фиолетового цвета.

Дозировка 15 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, непрозрачные. Корпус белого цвета, крышечка синего цвета.

Дозировка 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, непрозрачные. Корпус и крышечка белого цвета.

Содержимое капсул любой дозировки: порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсулы в комки, которые должны рассыпаться при легком надавливании стеклянной палочкой.

Фармакокинетика

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты.

Абсорбция

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация (С_max) достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев С_mах и площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы леналидомида не приводят к его кумуляции (накоплению).  В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно. Применение леналидомида с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению АUС примерно на 20%, а С_max на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ леналидомида при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали леналидомид независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

In vitro связь (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой и, в среднем, составляла 23% и 29% у пациентов с ММ и здоровых добровольцев, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. раздел «Особые указания).

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОAT1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%, а 4% леналидомида выводится кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения леналидомида составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Пожилые пациенты

Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса леналидомида по мере снижения функции почек (< 50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК > 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК <50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения С_mах не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% леналидомида выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения АUС. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря массы тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений АUС.

В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния леналидомида на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности леналидомида не проводили.

Исследования токсического влияния леналидомида на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили леналидомид в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения леналидомида в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием леналидомида. На фоне применения леналидомида в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Фармакодинамика

Механизм действия

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING E3 убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (СUL4) и регулятор куллинов 1 (Rос1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК), и увеличивает число ЕК, Т-клеток и ЕК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.

Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина СD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида была изучена в 6 клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в 2 КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ).

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими:

- пневмония (5,9%).

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2%), нейтропения (31,9%), тромбоцитопения (25,3%).

Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8%), лимфопения (52,2%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (> 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо:

- пневмония (10,6%);

- инфекционные заболевания легких (9,4%).

В двух КИ следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо: нейтропения (60,8-71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9-46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:

- снижение артериального давления (6,5%), инфекционные заболевания легких (5,7%), обезвоживание (5,0%).

Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запор (56,1%), гипокальциемия (50,0%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4- недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

- пневмония (9,8%);

- почечная недостаточность (включая острую) (6,3%).

Из НЛР на фоне приема Rd или Rd18 чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (> 5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (МРR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРR+р), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

- фебрильная нейтропения (6,0%);

- анемия (5,3%).

Из НЛР чаще наблюдались при приеме МРR+R или МРR+р, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

- венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии);

- нейтропения 4 степени тяжести.

Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьезные НЛР включали:

- венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии);

- нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести.

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

- нейтропенией (3,6%);

- ТЭ легочной артерии (3,6%);

- диареей (3,6%).

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:

- фебрильная нейтропения (2,8%);

- ТЭ легочной артерии (2,3%).

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%), диарея (31,3%), лейкопения (28,4%), запор (26,1%), повышенная утомляемость (21,6%) и лихорадка (21,0%).

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

¹ Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.

² Относится только к серьезным нежелательным реакциям.

³ См. подраздел «Описание отдельных НЛР».

^а Обобщающий термин «пневмония» включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная Кlebsiella или Legionella, или Mycoplasma, или Pneumococci, или Streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит.

^b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный Pneumococci или Staphylococci, септический шок.

^с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. «Фармакодинамика»).

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

¹ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом либо с мелфаланом и преднизолоном

² НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

³ Относится только к серьезным НЛР.

⁴ См. «Описание отдельных НЛР»

^* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.

^** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и МКЛ, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид⁴

¹ См. подраздел «Описание отдельных НЛР».

• НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС.
• Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.
• Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное, как минимум, у 2 пациентов):

- все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у > 5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо;

- все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо;

- все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

МДС в КИ фазы II:

- все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5% пациентов, получавших леналидомид;

- все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид;

- все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид.

Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

¹ См. подраздел «Описание отдельных НЛР».

² НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МКЛ.

Алгоритм, применяемый для МКЛ:

Контролируемое КИ фазы II МКЛ:

- все НЛР, возникающие в ходе лечения у > 5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;

- все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у >1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;

- все НЛР, возникающие в ходе лечения у >1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ:

• все НЛР, возникающие в ходе лечения у > 5% пациентов;
• все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов;
• все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны

Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ (NHL-007 и NHL-008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.

Таблица 5. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом.

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Побочные реакции (суммарно)/Частота	Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Инфекция верхних дыхательных путей Часто Пневмония2, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей	Часто Пневмония2, сепсис2, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Очень часто Синдром «вспышки» опухоли1 Часто Плоскоклеточный рак кожи1,3	Часто Базальноклеточная карцинома1,2
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения1,2, анемия2, тромбоцитопения1,2, лейкопения5 Часто Лимфопения***	Очень часто Нейтропения1,2 Часто Анемия2, тромбоцитопения1,2, фебрильная нейтропения2, лейкопения5, лимфопения***
Нарушения метаболизма и питания	Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Обезвоживание2	Часто Обезвоживание2, гиперкальциемия2, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия
Психические нарушения	Часто Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головная боль, головокружение Часто Периферическая нейропатия, извращение вкуса	Часто Обморок
Нарушения со стороны сердца		Часто Фибрилляц Взаимодействия Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т.ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»), Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом. Дигоксин: одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% (0,52%-28,2%). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения. Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона   (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день. Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (Р-gр): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом. Передозировки Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия. Источники 1. Государственный реестр лекарственных средств; 2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX); 3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра; 4. Официальная инструкция производителя Характеристики Торговое название Леналидомид Действующее вещество (МНН) Леналидомид Дозировка Форма выпуска капсулы Первичная упаковка Количество в упаковке 20 Производитель Озон Страна Россия Срок годности GTIN (штрих-код) ФТГ иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты. Действующее вещество Действующее вещество Леналидомид Показания Показания к применению Множественная миелома В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии. Миелодиспластические синдромы Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствии других цитогенетических нарушений. Лимфома из клеток мантийной зоны Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны. Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны В комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны. Противопоказания Противопоказания к применению Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания». Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).   С осторожностью У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел «Особые указания»). При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или гюкозо-галактозной мальабсорбцией (так как препарат содержит лактозу; см. раздел «Особые указания»). Состав Состав 1 капсула 5 мг содержит: Действующее вещество: леналидомид* – 5,0 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 147,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 40,0 мг, кроскармеллоза натрия – 6,0 мг, магния стеарат – 2,0 мг. Капсулы твердые желатиновые № 2 Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %. Состав крышечки капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %. 1 капсула 10 мг содержит: Действующее вещество: леналидомид* – 10,0 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 294,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 80,0 мг, кроскармеллоза натрия – 12,0 мг, магния стеарат – 4,0 мг. Капсулы твердые желатиновые № 0 Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид желтый – 0,1227 %, краситель железа оксид красный – 0,0071 %, титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %. Состав крышечки капсулы: краситель красный очаровательный – 0,0450 %, краситель бриллиантовый голубой – 0,0190 %, титана диоксид – 3,0000 %, желатин – до 100 %. 1 капсула 15 мг содержит: Действующее вещество: леналидомид* – 15,0 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 289,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 80,0 мг, кроскармеллоза натрия – 12,0 мг, магния стеарат – 4,0 мг. Капсулы твердые желатиновые № 0 Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %. Состав крышечки капсулы: краситель азорубин – 0,0821 %, краситель бриллиантовый черный – 0,1533 %, краситель пунцовый [Понсо 4R] – 0,0192 %, краситель синий патентованный – 0,1314 %, титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %. 1 капсула 25 мг содержит: Действующее вещество: леналидомид* – 25,0 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 200,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) – 159,0 мг, кроскармеллоза натрия – 12,0 мг, магния стеарат – 4,0 мг. Капсулы твердые желатиновые № 0 Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %. Состав крышечки капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %.   *Примечание: Леналидомида гемигидрат в пересчете на леналидомид. В зависимости от фактического содержания активного вещества в субстанции, расчет проводят на каждую серию препарата, компенсируя изменение содержания активного вещества соответствующим изменением содержания лактозы моногидрата. Описание Описание Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, непрозрачные. Корпус и крышечка белого цвета. Дозировка 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, непрозрачные. Корпус светло-желтого с коричневым оттенком цвета, крышечка светло-фиолетового цвета. Дозировка 15 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, непрозрачные. Корпус белого цвета, крышечка синего цвета. Дозировка 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, непрозрачные. Корпус и крышечка белого цвета. Содержимое капсул любой дозировки: порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсулы в комки, которые должны рассыпаться при легком надавливании стеклянной палочкой. Фармакокинетика Фармакокинетика Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты. Абсорбция После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация (Сmax) достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы леналидомида не приводят к его кумуляции (накоплению).  В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно. Применение леналидомида с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению АUС примерно на 20%, а Сmax на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ леналидомида при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали леналидомид независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ. Распределение In vitro связь (14С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой и, в среднем, составляла 23% и 29% у пациентов с ММ и здоровых добровольцев, соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. раздел «Особые указания). Биотрансформация и элиминация Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов. По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОAT1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%, а 4% леналидомида выводится кишечником. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения леналидомида составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и МКЛ. Пожилые пациенты Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии. Почечная недостаточность Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса леналидомида по мере снижения функции почек (< 50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК > 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК <50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения Сmах не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% леналидомида выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы». Печеночная недостаточность Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено. Другие внутренние факторы Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Доклинические данные по безопасности По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения АUС. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря массы тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений АUС. В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния леналидомида на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности леналидомида не проводили. Исследования токсического влияния леналидомида на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили леналидомид в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения леналидомида в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием леналидомида. На фоне применения леналидомида в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода. Фармакодинамика Фармакодинамика Механизм действия Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING E3 убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (СUL4) и регулятор куллинов 1 (Rос1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты. В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК), и увеличивает число ЕК, Т-клеток и ЕК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ. Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина СD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность леналидомида была изучена в 6 клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в 2 КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ). Побочные действия Побочные действия a:2:{s:4:"TEXT";s:96775:" Обзор профиля безопасности Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими: - пневмония (5,9%). Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2%), нейтропения (31,9%), тромбоцитопения (25,3%). Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8%), лимфопения (52,2%). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (> 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо: - пневмония (10,6%); - инфекционные заболевания легких (9,4%). В двух КИ следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо: нейтропения (60,8-71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9-46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном: - снижение артериального давления (6,5%), инфекционные заболевания легких (5,7%), обезвоживание (5,0%). Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запор (56,1%), гипокальциемия (50,0%). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (> 5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4- недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были: - пневмония (9,8%); - почечная недостаточность (включая острую) (6,3%). Из НЛР на фоне приема Rd или Rd18 чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Серьезными НЛР, более часто (> 5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (МРR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРR+р), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были: - фебрильная нейтропения (6,0%); - анемия (5,3%). Из НЛР чаще наблюдались при приеме МРR+R или МРR+р, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%). Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились: - венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии); - нейтропения 4 степени тяжести. Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%). Миелодиспластические синдромы Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом. Серьезные НЛР включали: - венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии); - нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести. НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%). Лимфома из клеток мантийной зоны Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены: - нейтропенией (3,6%); - ТЭ легочной артерии (3,6%); - диареей (3,6%). Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%). Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти. Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб: - фебрильная нейтропения (2,8%); - ТЭ легочной артерии (2,3%). Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%), диарея (31,3%), лейкопения (28,4%), запор (26,1%), повышенная утомляемость (21,6%) и лихорадка (21,0%). Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ. Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ. Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом Класс системы органов/ Предпочтительный термин Все нежелательные реакции/Частота Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония1,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции1, инфекции мочевыводящих путей1,2, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких1 Очень часто Пневмония1,а, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис1,b, бактериемия, инфекционные заболевания легких1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, опоясывающий лишай1, инфекции1 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Миелодиспластический синдром1,2   Нарушения со стороны крови и лимфатической системы                 Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения Часто Панцитопения1 Нарушения метаболизма и питания Очень часто Гипокалиемия Часто Гипокалиемия, обезвоживание Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатияс Часто Головная боль Нарушения со стороны сосудов Часто ТЭ легочной артерии1,2 Часто Тромбоз глубоких вен3,1,d Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Кашель Часто Одышка1, насморк Часто Одышка1 Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии Часто Диарея, рвота, тошнота Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени Часто Отклонения от нормы  значений показателей функциональных проб печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь, сухость кожи Часто Сыпь, кожный зуд Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, скелетно-мышечная боль   Общие нарушения и реакции  в месте введения Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка Часто Повышенная утомляемость, астения 1 Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК. 2 Относится только к серьезным нежелательным реакциям. 3 См. подраздел «Описание отдельных НЛР». а Обобщающий термин «пневмония» включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная Кlebsiella или Legionella, или Mycoplasma, или Pneumococci, или Streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит. b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный Pneumococci или Staphylococci, септический шок. с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия. d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен. Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. «Фармакодинамика»). Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном Системно-органный класс/ Предпочтительный термин Все нежелательные реакции/Частота Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота   Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония1,2, инфекции верхних дыхательных путей1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)1, назофарингит, фарингит, бронхит1, ринит Часто Сепсис1,2, инфекционные заболевания легких2, инфекции мочевыводящих путей2, синусит1   Часто Пневмония1,2, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)1, воспаление подкожной клетчатки1, сепсис1,2, инфекционные заболевания легких2, бронхит1, инфекции дыхательных путей2, инфекции мочевыводящих путей2, инфекционный энтероколит Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто Базалиома1,4, плоскоклеточный рак кожи1,4,* Часто Острый миелоидный лейкоз1, миелодиспластический синдром1, плоскоклеточный рак кожи1,4,** Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз1, базалиома1,4, синдром лизиса опухоли Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения1,2,4, тромбоцитопения1,2,4, анемия1, геморрагические нарушения4, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения1,4, панцитопения1 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия Очень часто Нейтропения1,2,4, тромбоцитопения1,2,4, анемия1, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения1,4, панцитопени1, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Реакции гиперчувствительности4   Эндокринные нарушения   Часто Гипотиреоз   Нарушения метаболизма и питания Очень часто Гипокалиемия1,2, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия1, гипонатриемия1, обезвоживание2, снижение аппетита2, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия3 Часто Гипокалиемия1,2, гипергликемия, гипокальциемия1, сахарный диабет1, гипофосфатемия, гипонатриемия1, гиперурикемия, подагра, обезвоживание2, снижение аппетита2, снижение массы тела Психические нарушения Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо Часто Депрессия, бессонница Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Периферическая нейропатия2, парестезии, головокружение2, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия, обморок2, невралгия, дизестезия Очень часто Периферическая нейропатия2 Часто Инсульт1, головокружение2, обморок2, невралгия Нечасто Внутричерепное кровоизлияние4, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга Нарушения со стороны органа зрения Очень часто Катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения Часто Катаракта Нечасто Слепота Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто Глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах   Нарушения со стороны сердца Часто Фибрилляция предсердий1,2, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия   Часто Острый инфаркт миокарда1,4, фибрилляция предсердий1,2, застойная сердечная недостаточность1, тахикардия, сердечная недостаточность1,2, ишемия миокарда1 Нарушения со стороны сосудов Очень часто Тромбоэмболические нарушения4, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии1,2,4, снижение артериального давления (АД)2 Часто Повышение АД, экхимозы4 Очень часто Тромбоэмболические нарушения4, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии1,2,4, снижение АД2, повышение АД Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка1,2, носовое кровотечение4, кашель Часто Дисфония Часто Респираторный дистресс-синдром1, одышка1,2, плевритическая боль в грудной клетке2, гипоксия2 Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Запор1, диарея1,2, боль в животе2, тошнота, рвота2, диспепсия, сухость во рту, стоматит Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)2,4, дисфагия Нечасто Колит, тифлит Часто Желудочно-кишечное кровотечение1,2,4, непроходимость тонкого кишечника2, диарея2, запор1, боль в животе2, тошнота, рвота2 Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) Часто Гепатоцеллюлярное повреждение2, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени1, гипербилирубинемия Нечасто Печеночная недостаточность4 Часто Холестаз1, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение2, повышение уровня АЛТ, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени1 Нечасто Печеночная недостаточность4 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь2, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Лекарственная кожная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой2, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации   Часто Сыпь2 Нечасто Лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системной симптоматикой2 Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Очень часто Мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине1,2), боль в конечностях, миалгия, артралгия1 Часто Припухание суставов Часто Мышечная слабость2, боль в костях1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине1,2) Нечасто Припухание суставов Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто Почечная недостаточность (включая острую)1,2 Часто Гематурия4, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони Нечасто Тубулярный почечный некроз Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Эректильная дисфункция   Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Повышенная утомляемость1,2, отеки (включая периферические), лихорадка1,2, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в грудной клетке1,2, летаргия Очень часто Повышенная утомляемость1,2 Часто Периферические отеки, лихорадка1,2, астения Лабораторные и инструментальные данные Очень часто Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Часто Повышение концентрации С-реактивного белка   Травмы, интоксикации и осложнения процедур Часто Падение, ушиб4   1 НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом либо с мелфаланом и преднизолоном 2 НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном 3 Относится только к серьезным НЛР. 4 См. «Описание отдельных НЛР» * Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой. ** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой. Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и МКЛ, получавших монотерапию леналидомидом. Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид4 Класс системы органов/ Предпочтительный термин Все нежелательные реакции/Частота Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2 Очень часто Пневмония2 Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2, бронхит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения 1,2, лейкопения Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения 1,2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения1,2 Эндокринные нарушения Очень часто Гипотиреоз   Нарушения метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела Часто Гипергликемия2, снижение аппетита Психические нарушения   Часто Изменение настроения2,3 Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии   Нарушения со стороны сердца   Часто Острый ИМ1,2, фибрилляция предсердий2, сердечная недостаточность2 Нарушения со стороны сосудов Часто Повышение АД, гематома Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии1,2 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Носовое кровотечение1   Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Диарея2, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия Часто Диарея2, тошнота, зубная боль Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд Часто Сыпь, зуд Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (в т.ч. боли в спине2 и боль в конечностях), артралгия, миалгия Часто Боль в спине2 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей   Часто Почечная недостаточность2 Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль) Часто Лихорадка Травмы, интоксикации и осложнения процедур   Часто Падение 1 См. подраздел «Описание отдельных НЛР». НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС. Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести. Алгоритм, применяемый для МДС: МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное, как минимум, у 2 пациентов): - все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у > 5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо; - все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо; - все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо. МДС в КИ фазы II: - все НЛР, возникающие в ходе лечения у >5% пациентов, получавших леналидомид; - все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид; - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид. Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид Класс системы органов/ Предпочтительный термин   Все нежелательные реакции/Частота Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2, назофарингит, пневмония2 Часто Синусит Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2, пневмония2 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Синдром «вспышки» опухоли Часто Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак кожи1,2, базальноклеточная карцинома1,2 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения1, нейтропения1,2, лейкопения2, анемия2 Часто Фебрильная нейтропения1,2 Очень часто Тромбоцитопения1, нейтропения1,2, анемия2 Часто Фебрильная нейтропения1,2, лейкопения2 Нарушения метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Обезвоживание2 Часто Обезвоживание2, гипонатриемия, гипокальциемия Психические нарушения Часто Бессонница   Нарушения со стороны нервной системы Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто Вертиго   Нарушения со стороны сердца   Часто Острый инфаркт миокарда1,2, сердечная недостаточность Нарушения со стороны сосудов Часто Снижение АД2 Часто Тромбоз глубоких вен2, ТЭ легочной артерии1,2, снижение АД2 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка2 Часто Одышка2 Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Диарея2, тошнота2, рвота2, запор Часто Боль в животе2 Часто Диарея2, боль в животе2, запор Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи Часто Сыпь Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость2 Часто Боль в спине, мышечная слабость2, артралгия, боль в конечностях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей   Часто Почечная недостаточность2 Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Повышенная утомляемость, астения2, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку2, кашель) Часто Озноб Часто Лихорадка2, астения2, повышенная утомляемость   1 См. подраздел «Описание отдельных НЛР». 2 НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МКЛ. Алгоритм, применяемый для МКЛ: Контролируемое КИ фазы II МКЛ: - все НЛР, возникающие в ходе лечения у > 5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля; - все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у >1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля; - все НЛР, возникающие в ходе лечения у >1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля. Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ: все НЛР, возникающие в ходе лечения у > 5% пациентов; все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов; все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.   Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ (NHL-007 и NHL-008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом. Таблица 5. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом. Класс системы органов/ Предпочтительный термин   Побочные реакции (суммарно)/Частота Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота Инфекции и инвазии Очень часто Инфекция верхних дыхательных путей Часто Пневмония2, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей Часто Пневмония2, сепсис2, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Очень часто Синдром «вспышки» опухоли1 Часто Плоскоклеточный рак кожи1,3 Часто Базальноклеточная карцинома1,2 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения1,2, анемия2, тромбоцитопения1,2, лейкопения5 Часто Лимфопения*** Очень часто Нейтропения1,2 Часто Анемия2, тромбоцитопения1,2, фебрильная нейтропения2, лейкопения5, лимфопения*** Нарушения метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Обезвоживание2 Часто Обезвоживание2, гиперкальциемия2, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия Психические нарушения Часто Депрессия, бессонница   Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль, головокружение Часто Периферическая нейропатия, извращение вкуса Часто Обморок Нарушения со стороны сердца   Часто Фибрилляц Взаимодействия Взаимодействия Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т.ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»), Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом. Дигоксин: одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% (0,52%-28,2%). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения. Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона   (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день. Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (Р-gр): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом. Передозировки Передозировки Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия. Источники Источники 1. Государственный реестр лекарственных средств; 2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX); 3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра; 4. Официальная инструкция производителя Характеристики Характеристики Торговое название Леналидомид Действующее вещество (МНН) Леналидомид Дозировка Форма выпуска капсулы Первичная упаковка Количество в упаковке 20 Производитель Озон Страна Россия Срок годности GTIN (штрих-код) ФТГ иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты. Проверено специалистом Вязьминов Степан Владимирович Провизор (стаж 10 лет) Сертификаты Леналидомид Сертификаты Фото Леналидомид Фото Леналидомид Часто задаваемые вопросы о Леналидомид Какие есть акции на покупку препарата Леналидомид? Актуальные акции и скидки на лекарства тут. Нужен ли рецепт на Леналидомид? Да, для покупки препарата Леналидомид требуется рецепт. Какое действующее вещество у лекарства Леналидомид? Леналидомид Где купить Леналидомид в Перми Адреса аптек с доставкой препарата Леналидомид в Перми в разделе аптеки для самовывоза. Цены на Леналидомид в других городах Архангельск Барнаул Белгород Благовещенск Брянск Волгоград Вологда Воронеж Екатеринбург Иваново Ижевск Казань Кемерово Краснодар Красноярск Липецк Нижний Новгород Новосибирск Омск Оренбург Ростов-на-Дону Самара Санкт-Петербург Саратов Ставрополь Тула Уфа Челябинск Ярославль Установите приложение POLZAru на любое устройство для удобного заказа лекарств Наведите камеру телефона на QR-код, чтобы скачать Каталог Лекарственные средства Акушерство и гинекология Лекарства от гинекологических инфекций Противозачаточные средства Лекарства для женского здоровья Препараты при климаксе Средства от молочницы При бесплодии Препараты от вагинита Все товары категории Акушерство и гинекология Антибактериальные препараты Антисептические средства Противомикробные препараты Противопротозойные препараты Противотуберкулезные препараты Все товары категории Антибактериальные препараты Вспомогательные средства Вода для инъекций Для регидратации и дезинтоксикации Лекарства от укачивания Рентгеноконтрастные средства Все товары категории Вспомогательные средства Гомеопатические препараты Дерматология Акне, постакне Воспаления, инфекции кожи Дерматит и псориаз Наружные противомикробные препараты Обеззараживающие От бородавок и папиллом Противовирусные препараты для кожи Раны, ожоги Себорея Средства от алопеции Шрамы, рубцы Все товары категории Дерматология Алкоголизм, наркомания, табакокурение Лечение алкоголизма Лечение никотиновой зависимости Все товары категории Алкоголизм, наркомания, табакокурение Геморрой Мази от геморроя Свечи от геморроя Все товары категории Геморрой Сахарный диабет Гипогликемические препараты Инсулины Все товары категории Сахарный диабет Дыхательная система Бронхиальная астма Кашель Лечение дыхательных путей Отхаркивающие препараты Все товары категории Дыхательная система Препараты для лечения слуха Отит Промывание ушного прохода Ушные капли, фитосвечи Все товары категории Препараты для лечения слуха Зубы и полость рта Антисептики от воспалений и инфекции полости рта Стоматологические средства Все товары категории Зубы и полость рта Иммунная система Иммуноглобулины Иммунодепрессанты Иммуномодуляторы Иммуностимуляторы Интерфероны Общетонизирующее Все товары категории Иммунная система Мочеполовая система Инфекции мочевыводящих путей Мочекаменная болезнь Мочеполовая система и почки Мужское здоровье Недержание Повышение потенции Предстательная железа Все товары категории Мочеполовая система Нервная система Антидепрессанты Антиоксиданты Головокружения Деменция Другие заболевания нервной системы Нейролептики, нейропротекторы Ноотропные препараты Противопаркинсонические препараты Противосудорожные препараты Седативные препараты Снотворные Стимуляторы (аналептики) Улучшение мозгового кровообращения Все товары категории Нервная система Онкология Противоопухолевые гормональные Противоопухолевые препараты Все товары категории Онкология Опорно-двигательный аппарат Болезни суставов Корректоры метаболизма костной ткани Корректоры метаболизма хрящевой ткани Обезболивающие для наружного применения Протезы синовиальной жидкости Противовоспалительные препараты Ушибы и растяжения Хондропротекторы Все товары категории Опорно-двигательный аппарат Парентеральное и энтеральное питание Пищеварительная система Антацидные препараты Боль и спазм Гастрит и язва Гепатопротекторы Желчный пузырь Изжога Метеоризм и вздутие От диареи От тошноты и рвоты Пребиотики и пробиотики Противомикробные препараты для ЖКТ Слабительные Сорбенты и антидоты Ферменты для пищеварения Все товары категории Пищеварительная система При болезнях крови Анемия Антикоагулянты, препараты от тромбоза Кровоостанавливающие препараты Все товары категории При болезнях крови Эндокринология и гормональные препараты Гормональные препараты Гормоны-кортикостероиды Препараты половых гормонов Щитовидная железа Все товары категории Эндокринология и гормональные препараты Обмен веществ Гиполипидемические препараты Лишний вес, ожирение Метаболические препараты Подагра Стимуляторы регенерации Все товары категории Обмен веществ Простуда и грипп Боль в горле Вспомогательные препараты Жаропонижающие Жаропонижающие для детей Инфекции дыхательных путей Насморк Промывание носа Противовирусные препараты Все товары категории Простуда и грипп Аллергия Аллергический ринит Препараты от аллергии для внутреннего применения Препараты от аллергии для наружного применения Все товары категории Аллергия Обезболивающие, спазмолитики, анестетики Боль и спазм Для наружного применения Местная анестезия Мигрень Миорелаксанты НПВС Общая анестезия Все товары категории Обезболивающие, спазмолитики, анестетики Противопаразитарные От вшей и гнид Препараты против глистов Все товары категории Противопаразитарные Противогрибковые препараты Против грибка ногтей Противогрибковые средства для внутреннего применения Противогрибковые средства для наружного применения Все товары категории Противогрибковые препараты Растительные препараты Лекарственные травы Лекарственные фитопрепараты Все товары категории Растительные препараты Сердечно-сосудистые заболевания Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции Антиагрегантные препараты Аритмия Болезни сердца Боли в области сердца Варикоз, тромбоз Гипертензия, стенокардия Для улучшения кровообращения Лекарства при недостатке калия Мочегонные Плазмозамещающие Препараты от атеросклероза Все товары категории Сердечно-сосудистые заболевания Антибиотики Антибиотики при ангине Антибиотики при бронхите Антибиотики при гайморите Все товары категории Антибиотики Зрение Глазные капли, гели, мази Глаукома Инфекции, конъюнктивит Капли от аллергии Катаракта Мидриатики Увлажнение глаз Все товары категории Зрение Все товары категории Лекарственные средства Витамины и БАДы Сердце и сосуды Витаминно-минеральный комплекс Аминокислоты Витамины группы B Для щитовидной железы Магний + В6 Поливитамины Рыбий жир и Омега-3 С витамином С С йодом С калием и магнием С Кальцием С магнием С селеном С цинком Все товары категории Витаминно-минеральный комплекс Витамины красоты Кожа, волосы, ногти Все товары категории Витамины красоты Диабет Поддержание уровня сахара Все товары категории Диабет Для вен Внутреннее применение Местное применение Все товары категории Для вен Для глаз Для детей С Кальцием С Витамином D3 С Цинком С Витамином С Рыбий жир и Омега Поливитамины для детей Для пищеварения При простуде Для глаз Успокоительные Все товары категории Для детей Для женщин Витамины для кормящих мам и беременных Для молочной железы Климакс Все товары категории Для женщин Для костей и суставов Для суставов (местного применения) Для суставов (внутреннего применения) Все товары категории Для костей и суставов Для мочеполовой системы Для мужчин Для репродуктивной функции От простатита Повышение потенции Все товары категории Для мужчин Для нервной системы При нарушениях сна Успокоительные Все товары категории Для нервной системы Для очищения организма Для пищеварения Для печени Для почек Желчегонные Метеоризм, вздутие Натуральные слабительные препараты От паразитов Пробиотики и пребиотики Против изжоги Сорбенты Все товары категории Для пищеварения Железосодержащие Моновитамины Витамин A Витамин D3 Витамин E Аскорбиновая кислота (витамин C) Никотиновая кислота (B3) Фолиевая кислота (B9) Все товары категории Моновитамины Общеукрепляющие При геморрое При простуде Для горла От насморка Все товары категории При простуде Снижение веса Спортивное питание Фитопрепараты Все товары категории Витамины и БАДы Медицинские изделия Аптечки Автомобильные аптечки Аптечки для работников Универсальные аптечки Все товары категории Аптечки Линзы, уход за контактными линзами Диагностические тесты Тесты на беременность, овуляцию Тесты на наличие наркотиков, алкоголя Все товары категории Диагностические тесты Интимные товары Гели-смазки Презервативы Все товары категории Интимные товары Ортопедия Бандажи, бинты эластичные Повязки для фиксации Товары спортивной медицины Все товары категории Ортопедия Перевязочные материалы Бинты, марля Вата Кровоостанавливающие изделия Лейкопластыри Салфетки Все товары категории Перевязочные материалы Прочие изделия Беруши Ватные палочки Горчичники Для анализов Кислородные баллончики Линзы, оптика Спринцовки Хладоэлементы Все товары категории Прочие изделия Расходные материалы Бахилы Медицинские маски Медицинские перчатки Напальчники Насадки Пипетки Все товары категории Расходные материалы Уход за лежачими больными Грелки, кружки Эсмарха Пеленки, простыни и клеенки Подгузники для взрослых Судна, утки Урологические прокладки Уход за кожей лежачих больных Все товары категории Уход за лежачими больными Шприцы, инфузионные системы Инфузионные системы Шприцы и иглы Все товары категории Шприцы, инфузионные системы Все товары категории Медицинские изделия Медтехника Глюкометры и анализаторы крови Глюкометры, инсулиновые помпы Ланцеты и прокалыватели Тест-полоски для глюкометров Все товары категории Глюкометры и анализаторы крови Приборы для ингаляции Ингаляторы и небулайзеры Все товары категории Приборы для ингаляции Приборы для ухода за полостью рта Ирригаторы Все товары категории Приборы для ухода за полостью рта Прочие медицинские приборы Термометры Безртутные термометры Инфракрасные термометры Электронные термометры Все товары категории Термометры Тонометры и стетоскопы Аксессуары для тонометров Стетоскопы Тонометры Все товары категории Тонометры и стетоскопы Все товары категории Медтехника Красота и гигиена Антисептики и санитайзеры Салфетки влажные Все товары категории Антисептики и санитайзеры Для бритья и депиляции Товары для и после бритья Товары для и после депиляции Все товары категории Для бритья и депиляции Бумажно-ватные изделия Ватные диски и палочки Носовые платки Салфетки Туалетная бумага Все товары категории Бумажно-ватные изделия Женская гигиена Предметы женской гигиены Средства интимной гигиены Все товары категории Женская гигиена Контроль потоотделения Маникюр и педикюр Масла косметические и эфирные Репелленты Средства для загара и защиты от солнца Средства для ухода за полостью рта Зубные пасты, ополаскиватели, освежители Зубные щётки, ёршики, нити Уход и фиксация зубных протезов Все товары категории Средства для ухода за полостью рта Уход за волосами Увлажнение/питание Шампуни Все товары категории Уход за волосами Уход за губами Уход за кожей лица Акне, угри Антивозрастной Для бровей и ресниц Для губ Для кожи вокруг глаз Для проблемной кожи Очищение Питание Тональный Увлажнение Все товары категории Уход за кожей лица Уход за ногами Уход за руками Увлажнение/питание Уход за ногтями и кутикулой Все товары категории Уход за руками Уход за телом Заживление ран Питание Средства для ванны и душа Увлажнение Все товары категории Уход за телом Все товары категории Красота и гигиена Мама и малыш Детская косметика и гигиена Влажные салфетки Подгузники и пелёнки Средства для купания Средства от опрелостей Уход за кожей ребенка Уход за полостью рта Все товары категории Детская косметика и гигиена Детское питание Напитки для детского питания Смеси для детского питания Все товары категории Детское питание Для беременных и кормящих Аксессуары для кормления Аксессуары после родов Косметика для мам Молокоотсосы Чаи для лактации Все товары категории Для беременных и кормящих Для кормления малыша Бутылочки, поильники Соски, пустышки, ниблеры Все товары категории Для кормления малыша Уход за ребенком Аспираторы Газоотводные трубки Детские предметы гигиены Прорезыватели, игрушки Все товары категории Уход за ребенком Все товары категории Мама и малыш Здоровое и лечебное питание Батончики, мюсли, сладости Гематоген Жевательная резинка, леденцы Заменители сахара Клетчатка, злаки, отруби Напитки Продукты для снижения веса Напитки Все товары категории Продукты для снижения веса Спортивное питание Все товары категории Здоровое и лечебное питание Акции Скидки Выберите город От выбранного города зависят цены на товары и условия доставки Найти меня Москва Санкт-Петербург Казань Воронеж Нижний Новгород Самара Екатеринбург Москва Санкт-Петербург Казань Воронеж Нижний Новгород Самара Екатеринбург Найти меня Указать позже Найти меня Москва Санкт-Петербург Казань Воронеж Нижний Новгород Самара Екатеринбург Москва Санкт-Петербург Казань Воронеж Нижний Новгород Самара Екатеринбург Найти меня Выберите город Найти меня Москва Санкт-Петербург Казань Воронеж Нижний Новгород Самара Екатеринбург Москва Санкт-Петербург Казань Воронеж Нижний Новгород Самара Екатеринбург Найти меня Ваш город ? От выбранного города зависят цены на товары и условия доставки Выбрать другой Да, все верно Главная Каталог Корзина 0 Избранное 0 Войти Информация о рекламе Рекламодатель Erid Войти на сайт Войдите, чтобы использовать возможности личного кабинета. Отправим код для подтверждения номера телефона Получить код Нажимая кнопку вы соглашаетесь с правилами обработки персональных данных Войти на сайт Войдите, чтобы использовать возможности личного кабинета. Отправим код для подтверждения номера телефона Выслать код Обновить изображение Нажимая кнопку вы соглашаетесь с правилами обработки персональных данных Войти на сайт Мы отправили код на номер Войти Не приходит код? Позвоните на 8 (800) 350-27-76 или напишите нам Наши сотрудники будут рады Вам помочь! Выслать код повторно Запросить код повторно можно через 45 секунд Произошла непредвиденная ошибка при загрузке страницы Обновить Вы уверены, что хотите отменить заказ? Опишите, по какой причине вы хотите отменить заказ Отменить заказ Заказ № отменен Перейти к покупкам Заказ № не удалось отменить Попробовать снова