Клопидогрел

Показания

Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 мес) или имеющих с диагностированную окклюзионную болезнь периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью:

• умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения);
• травма, хирургические вмешательства;
• заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
• одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа;
• у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 в рекомендованных дозах (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19).

Состав

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкойот розового до темно-розового цвета.

Фармакокинетика

Всасывание

При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстровсасывается. Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови(примерно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг)достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскрецииметаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в кровинеактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови(на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемойвплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и invivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - черезферменты и последующий гидролиз с образованием неактивногопроизводного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующихметаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначалеклопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегосяпромежуточным метаболитом. Последующий метаболизм2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболитаклопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этотпуть метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который былвыделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается срецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегациютромбоцитов.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь 14С-меченого клопидогрелаоколо 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46%радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрьв дозе в 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. Послеоднократного приема и приема повторных доз Т1/2 основногоциркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентовпожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печенине изучена.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит,так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетикаи антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела приисследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимостиот генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда какаллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными.Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной сниженияметаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) имонголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связываетсяотсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают,но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8.Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладатьдвумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкойактивностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определенияимеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуютсоответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и поданным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), вкоторые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной инизкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенныхразличий в экспозиции активного метаболита и в средних значенияхингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) удобровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностьюизофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкойактивностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболитаснижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностьюизофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностьюизофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочнаядоза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозицияактивного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группахпациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощьюизофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однаков исследованиях с учетом клинических исходов режим дозированияклопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкойактивностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования неимели достаточного объема выборки для выявления различий вклиническом исходе у пациентов с низкой активностью изоферментаCYP2C19.

Фармакодинамика

Антиагрегант. Клопидогрел представляет собой пролекарство, одиниз активных метаболитов которого является ингибитором агрегациитромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибируетсвязывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов ипоследующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa,приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимомусвязыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ втечение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), авосстановление нормальной функции тромбоцитов происходит соскоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ,также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитоввысвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболитапроисходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые изкоторых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироватьсядругими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватноеподавление тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза прилюбых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, вчастности при поражениях церебральных, коронарных илипериферических артерий.

При ежедневном применении клопидогрела в дозе 75 мг с первого жедня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемойагрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достиженииравновесного состояния). В равновесном состоянии агрегациятромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращенияприема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотеченияпостепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5дней.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): часто(>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко(>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто- головная боль, головокружение и парестезии; редко - вертиго;очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Психические расстройства: очень редко - спутанность сознания,галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит,выраженное снижение АД, внутричерепное кровоизлияние, глазныекровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза),гематома, носовое кровотечение, кровотечение из дыхательных путей,желудочно-кишечное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние сосмертельным исходом, кровоизлияния в мышцы и суставы,гематурия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм,интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея,абдоминальные боли, диспепсия; нечасто - язва желудка идвенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор,метеоризм; очень редко - панкреатит, колит (в т.ч. язвенный илилимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность,гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко -гломерулонефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - удлинениевремени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения,лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко -тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелаятромбоцитопения (число тромбоцитов ≤30×109/л), агранулоцитоз,гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения), анемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь и зуд;очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематознаясыпь (связанные с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой);очень редко - буллезный дерматит (многоформная эритема, синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема иплоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия,артрит, миалгия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидныереакции, сывороточная болезнь.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - изменениепеченочных проб, увеличение концентрации сывороточногокреатинина.

Прочие: очень редко - лихорадка.

Взаимодействия

Варфарин

Одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов

Применение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего средства по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия

Т.к. клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
• антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9;
• ингибиторы АПФ, диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, ГЗТ и блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов - в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Передозировки

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующимиосложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарноймассы. Антидот неизвестен.

Фармакологическое действие

С помощью изофермента СYР2С19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит – 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена СYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14 %. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев). В которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19. 

Отдельные группы пациентов 

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя