Клацид (Лиофилизат) в Курске

Инфекционно-воспалительныезаболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

-       инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);

-       инфекции верхних дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);

-       инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспалениеподкожной клетчатки, рожа);

-       диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции,вызванные Mycobacterium avium и Mycobacteriumintracellulare; локализованные инфекции, вызванные Mycobacteriumchelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacteriumkansasii.

-       Повышенная чувствительность к кларитромицину, макролидам и другимкомпонентам препарата.

-       Одновременное применение кларитромицина со следующими препаратами:астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»).

-       Одновременное применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи,например, эрготамин, дигидроэрготамин (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»).

-       Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом дляперорального применения (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»).

-       Одновременное применение кларитромицина с ингибиторами ГМГ‑КоА-редуктазы(статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4(ловастатин или симвастатин), в связи с повышением риска миопатии,включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымипрепаратами»).

-       Одновременное применение кларитромицина с колхицином(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

-       Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором илиранолазином.

-       Удлинение интервала QT ванамнезе (врожденное или приобретенное зарегистрированное удлинение интервала QT) илижелудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт».

-       Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT) (см. разделы«Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

-       Тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно спочечной недостаточностью.

-       Холестатическая желтуха/ гепатит в анамнезе, развившиеся приприменении кларитромицина (см. раздел «Особые указания»).

-       Период грудного вскармливания.

-       Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Состорожностью

-       Почечная недостаточность средней и тяжелой степени.

-       Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.

-       Одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими какалпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения или для нанесенияна слизистую оболочку рта (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»).

-       Одновременный прием с препаратами, которые метаболизируютсяизоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид,метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин),хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

-       Одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4,например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал,зверобой продырявленный (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»).

-       Одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими отметаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»).

-       Одновременный прием с блокаторами «медленных» кальциевых каналов,которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например,верапамил, амлодипин, дилтиазем).

-       Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечнойнедостаточностью, гипомагниемией, нарушениями проводимости или клиническизначимой брадикардией, а также пациенты, одновременно принимающиеантиаритмические препараты IA класса (хинидин,прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).

-       Беременность.

Отбелого до почти белого цвета лиофилизат со слабым ароматическим запахом.

Распределение,метаболизм и выведение

Здоровые

Вклиническом исследовании с участием здоровых добровольцев кларитромицин применялсявнутривенно однократно в дозах 75, 125, 250 и 500 мг в объеме 100 млв виде инфузии в течение 30 мин, а также в дозах 500, 750 или 1000 мгв объеме 250 мл в течение более чем 60 мин. Максимальные концентрации(C_max) кларитромицина составили от 5,16 мкг/млдо 9,40 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1000 мг кларитромицина втечение 60 мин соответственно. C_max 14‑ОН-кларитромицинасоставила 0,66 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1,06 мкг/мл послевведения 1000 мг кларитромицина в течение 60 мин.

Вравновесном состоянии терминальный период полувыведения (T_1/2)кларитромицина зависит от дозы препарата и составляет от 3,8 ч до 4,5 чпри введении доз от 500 мг до 1000 мг в течение 60 минсоответственно. T_1/2 14‑ОН-кларитромицина продемонстрировалдозозависимое увеличение при приеме более высоких доз и составил 7,3 часа послевведения 500 мг и 9,3 часа после введения дозы 1000 мг в течение60 минут.

Среднеезначение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицинапродемонстрировало нелинейное дозозависимое увеличение с22,29 ч × мкг/мл после введения дозы 500 мг до 53,26ч × мкг/мл после введения дозы 1000 мг. Среднее значение AUC14‑ОН-кларитромицина составило от 8,16 ч × мкг/мл до14,76 ч × мкг/мл при введении тех же доз в течение 60 мин.

В 7‑дневномклиническом исследовании кларитромицин вводили внутривенно многократно в дозах125 и 250 мг в объеме 100 мл в течение более 30 мин, и в дозах500 и 750 мг в объеме 250 мл в течение более 60 мин через каждые12 часов. В этом исследовании значение C_max в равновесномсостоянии увеличивалось от 5,5 мкг/мл в дозе 500 мг до8,6 мкг/мл при дозе 750 мг. В равновесном состоянии T_1/2кларитромицина после инфузии в течение более 60 мин в дозах 500 мг и750 мг составил 5,3 ч и 4,8 ч соответственно. C_max 14‑ОН-кларитромицинав равновесном состоянии после введения доз 500 мг и 750 мгувеличилась с 1,02 мкг/мл до 1,37 мкг/мл соответственно. T_1/2 14‑ОН-кларитромицинау групп, которым вводили 500 мг или 750 мг, составил 7,9 ч и5,4 ч соответственно. Фармакокинетика 14‑ОН-кларитромицина независела от дозы.

Пациентыс микобактериальными инфекциями

Внастоящее время нет обобщенных данных по внутривенному применению (в/в)кларитромицина при микобактериальных инфекциях у взрослых пациентов с ВИЧ‑инфекцией,имеются фармакокинетические данные применения таблеток кларитромицина при этихинфекциях. Равновесная концентрация кларитромицина и 14‑ОН-кларитромицинапосле приема взрослыми пациентами с ВИЧ‑инфекцией обычных дозкларитромицина была сходной с таковой у здоровых людей. Однако при применениикларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечениямикобактериальных инфекций, концентрация антибиотика может значительнопревышать обычные.

Приприменении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычныхдозах. Увеличение концентрации в плазме и более длительный период полувыведенияпри назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуются с известнойнелинейностью фармакокинетики препарата.

Кларитромицинявляется полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказываетантибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей иподавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицинпродемонстрировал высокую активность in vitro в отношении какстандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходеклинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробныхи анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальныеподавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителейменьше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log₂ разведение.

Кларитромицинin vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasmapneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacterpylori; данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем прикислом.

Крометого, данные in vitro и in vivo указывают на то, чтокларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceaeи Pseudomonas spp., так же, как и другие не ферментирующие лактозуграмотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Активностькларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных нижемикроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике призаболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению».

Аэробныеграмположительные микроорганизмы

Staphylococcusaureus

Streptococcuspneumoniae

Streptococcuspyogenes

Listeriamonocytogenes

Аэробныеграмотрицательные микроорганизмы

Haemophilusinfluenzae

Haemophilusparainfluenzae

Moraxellacatarrhalis

Neisseriagonorrhoeae

Legionellapneumophila

Другие микроорганизмы

Mycoplasmapneumoniae

Chlamydiapneumoniae (TWAR)

Микобактерии

Mycobacteriumleprae

Mycobacteriumkansasii

Mycobacteriumchelonae

Mycobacteriumfortuitum

Mycobacteriumavium complex (MAC) — комплекс, включающий:

Mycobacteriumavium

Mycobacteriumintracellulare

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинствоштаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладаютустойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacterpylori

ЧувствительностьН. pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Н. pylori,выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентовбыли выделены резистентные к кларитромицину штаммы Н. pylori, у 2‑х— штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н. pyloriбыли чувствительны к кларитромицину.

Кларитромициноказывает действие in vitro в отношении большинства штаммов следующихмикроорганизмов (однако безопасность и эффективность использованиякларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническимиисследованиями, и практическое значение остается неясным):

Аэробныеграмположительные микроорганизмы

Streptococcusagalactiae

Streptococci(группы C, F, G)

Viridansgroup streptococci

Аэробныеграмотрицательные микроорганизмы

Bordetellapertussis

Pasteurellamultocida

Анаэробныеграмположительные микроорганизмы

Clostridiumperfringens

Peptococcusniger

Propionibacteriumacnes

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bacteroidesmelaninogenicus

Спирохеты

Borreliaburgdorferi

Treponemapallidum

Кампилобактерии

Campylobacterjejuni

Основным метаболитомкларитромицина в организме человека является микробиологически активныйметаболит 14‑гидроксикларитромицин (14‑ОН-кларитромицин).Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного соединенияили в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключениесоставляет Н. influenzae, в отношении которой эффективностьметаболита в два раза выше. Исходное соединение и его основной метаболитоказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Н. influenzaeв условиях in vitro и in vivo в зависимости от штаммабактерий.

Тестна чувствительность

Количественныеметоды, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболееточные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна изрекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски,импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный методКирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления ростакоррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методомразведения в бульоне или в агаре. При использовании этих методик, отчет излаборатории о том, что штамм является «чувствительным», указывает на то, чтовозбудитель инфекции, вероятно, ответит на лечение. Ответ «резистентный»указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение. Ответ«промежуточная чувствительность» предполагает, что терапевтический эффектпрепарата может быть неоднозначен или микроорганизм может оказатьсячувствительным при использовании более высоких доз препарата. (Промежуточнаячувствительность также называется «умеренной чувствительностью»).

Классификацияпобочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (побочныеэффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оцененана основе имеющихся данных).

Аллергическиереакции

Часто: сыпь.

Нечасто: анафилактоиднаяреакция¹, гиперчувствительность, дерматит буллезный¹,зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³.

Частотанеизвестна:анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожныенежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозныйпустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со сторонынервной системы

Часто: головная боль,бессонница.

Нечасто: потеря сознания¹,дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство,повышенная возбудимость³.

Частотанеизвестна:судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация,депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные»сновидения), парестезия, мания.

Со стороныкожных покровов

Часто: интенсивноепотоотделение.

Частотанеизвестна:акне.

Со сторонымочевыделительной системы

Частотанеизвестна:почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороныобмена веществ и питания

Нечасто: анорексия,снижение аппетита.

Частотанеизвестна: гипогликемия.

Со стороныопорно-двигательного аппарата

Нечасто: мышечный спазм³,костно-мышечная скованность¹, миалгия².

Частотанеизвестна:рабдомиолиз^2 *, миопатия.

Со стороныпищеварительной системы

Часто: диарея, рвота,диспепсия, тошнота, боль в области живота.

Нечасто: эзофагит¹,гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия²,стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка,метеоризм, холестаз⁴, гепатит, в т. ч. холестатический илигепатоцеллюлярный⁴.

Частотанеизвестна: острыйпанкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность,холестатическая желтуха.

Со стороныдыхательной системы

Нечасто: астма¹,носовое кровотечение², тромбоэмболия легочной артерии¹.

Со стороныорганов чувств

Часто: дисгевзия.

Нечасто: вертиго,нарушение слуха, звон в ушах.

Частотанеизвестна:глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Со сторонысердечно-сосудистой системы

Часто: вазодилатация¹.

Нечасто: остановкасердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинениеинтервала QT на электрокардиограмме, экстрасистолия¹, ощущениесердцебиения.

Частотанеизвестна:желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт», фибрилляция желудочков,кровотечение.

Лабораторные показатели

Часто: отклонение впеченочной пробе.

Нечасто: повышениеконцентрации креатинина¹, повышение концентрации мочевины¹,изменение отношения альбумин-глобулин¹, лейкопения, нейтропения⁴,эозинофилия⁴, тромбоцитемия³, повышение активности: аланинаминотрансферазы(АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТП)⁴,щелочной фосфатазы⁴, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)⁴.

Частотанеизвестна: агранулоцитоз,тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения(МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышениеконцентрации билирубина в крови.

Общиерасстройства

Очень часто: флебит в местеинъекции¹.

Часто: боль в местеинъекции¹, воспаление в месте инъекции¹.

Нечасто: недомогание⁴,гипертермия³, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴,утомляемость⁴.

Инфекционные ипаразитарные заболевания

Нечасто: целлюлит¹,кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции (в том числевагинальные)³.

Частотанеизвестна:псевдомембранозный колит, рожа.

Предполагается,что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей такая же, как увзрослых.

Пациенты сподавленным иммунитетом

У пациентов соСПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высокихдозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций,часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ‑инфекцииили сопутствующего заболевания.

Наиболее частыминежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина,равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в областиживота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха,повышение активности ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательныхявлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухостьво рту. У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторныхпоказателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышениеили снижение). На основании данного критерия у 2–3% пациентов, получавшихкларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительноеповышение активности ACT и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов итромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышениеконцентрации остаточного азота мочевины.

* В некоторыхсообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другимилекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитиерабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

¹ Сообщения оданных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид^®лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

² Сообщения оданных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид^® СР,таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

³ Сообщения оданных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид^®,гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

⁴ Сообщения оданных побочных реакциях были получены только при применении препарата Клацид^®таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Применениеследующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи свозможностью развития серьезных побочных эффектов:

Цизаприд,пимозид, терфенадин и астемизол

Присовместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином илиастемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, чтоможет привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включаяжелудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа«пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоидыспорыньи

Постмаркетинговыеисследования показывают, что при совместном применении кларитромицина сэрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные сострым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемияконечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременноеприменение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано(см. раздел «Противопоказания»).

Мидазоламдля перорального применения

Присовместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мгдва раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз послеперорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом дляперорального применения противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

ИнгибиторыГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременныйприем кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел«Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степениметаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромициномповышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развитиямиопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов,принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случаенеобходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатинаили симвастатина на время терапии.

Кларитромицинследует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другимистатинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется приниматьнаименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие отметаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролироватьразвитие признаков и симптомов миопатии.

Влияниедругих лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты,являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин,карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцироватьметаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрациикларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того,необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазмекрови, которая может повыситься из‑за ингибирования индуктора изоферментаCYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицинанаблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточнойконцентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующиепрепараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрациюкларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения скларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативноелечение.

Эфавиренз,невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильныеиндукторы системы изофермента цитохрома P₄₅₀, такие как эфавиренз,невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизмкларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазмеи вместе с тем повышать концентрацию 14‑ОН-кларитромицина — метаболита,также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическаяактивность кларитромицина и 14‑ОН-кларитромицина отличается в отношенииразличных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместномприменении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрациякларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышаетсяконцентрация активного метаболита 14‑ОН-кларитромицина. Поскольку 14‑ОН-кларитромицинобладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium aviumcomplex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей,поэтому для лечения MAC следуетрассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместныйприем флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличениюсреднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min)и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно невлиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14‑ОН-кларитромицина.Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола нетребуется.

Ритонавир

Фармакокинетическоеисследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мгкаждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часовпривел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приемеритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_minувеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полноеподавление образования 14‑ОН-кларитромицина. Благодаря широкомутерапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов снормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечнойнедостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы:при КК 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; приКК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%.Ритонавир не следует совместно применять с кларитромицином в дозах, превышающих1 г/день.

Сходныекоррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек,если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применениидругих ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир(см. подраздел «Двунаправленное взаимодействие лекарств»).

Действиекларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмическиесредства (хинидин и дизопирамид)

Возможновозникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применениикларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приемекларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контрольэлектрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следуетконтролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Припостмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии присовместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролироватьконцентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина идизопирамида.

Пероральныегипогликемические средства/ инсулин

Присовместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств(например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдатьсявыраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторымигипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид иросиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином,в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательныйконтроль концентрации глюкозы.

Взаимодействия, обусловленныеизоферментом CYP3A

Совместныйприем кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, ипрепаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, можетассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить илипродлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует состорожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратамиизофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтическийдиапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этимферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата,принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, долженпроводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первичнометаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Метаболизмследующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что иметаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол,циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямыеантикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например,кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин.Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты,противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол,цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи(см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобнымобразом через другие изоферменты в рамках системы изофермента цитохрома Р₄₅₀,относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямыеантикоагулянты

Присовместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженноеувеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения сварфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНОи протромбиновое время.

Омепразол

Кларитромицин(по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослыхдобровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). Присовместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрацииомепразола были увеличены (C_max, AUC_0–24 и T_1/2увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка втечение 24 часов составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил,тадалафил и варденафил

Каждыйиз этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частичнос участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A можетингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применениекларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести кувеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этихпрепаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшениядозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин,карбамазепин

Присовместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможноповышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичныйметаболизм толтеродина осуществляется с участием 2D6 изофермента цитохрома Р₄₅₀(CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизмпроисходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавлениеизофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациямтолтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма черезизофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствииингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины(например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

Присовместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг двараза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза послевнутривенного введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяетсявнутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояниепациента для возможной коррекции дозы. Введение лекарственного препарата черезслизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминациюлекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичномутому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не припероральном приеме.

Такиеже меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которыеметаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Длябензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам,нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие скларитромицином.

При совместномприменении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральнуюнервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи сэтим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомаминарушения ЦНС.

Взаимодействияс другими препаратами

Колхицин

Колхицинявляется субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р‑гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторамиизофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицинаингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действияколхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравленияколхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилыхпациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаизаканчивались летальным исходом.

Одновременноеприменение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел«Противопоказания»).

Дигоксин

Предполагается,что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp.При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромициномможет привести к усилению действия дигоксина. Постмаркетинговые исследованияпоказали, что совместное применение дигоксина и кларитромицина также можетпривести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентовотмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциальнолетальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следуеттщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременныйприем таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ‑инфицированнымипациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.

Посколькукларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме,взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин изидовудин с интервалом в 4 часа.

Подобноговзаимодействия не наблюдали у ВИЧ‑инфицированных детей, принимавшихдетскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Посколькукларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременномприеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможнопри использовании кларитромицина внутривенно.

Фенитоини вальпроевая кислота

Имеютсяданные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин)с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоиноми вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении скларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, таккак имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленноевзаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицини атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существуетсвидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместноеприменение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира(400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличениювоздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14‑ОН-кларитромицинана 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкомутерапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов снормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с умеренной почечнойнедостаточностью (КК 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна бытьуменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицинаследует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную формукларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзяприменять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы«медленных» кальциевых каналов

Приодновременном применении кларитромицина с блокаторами «медленных» кальциевыхканалов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил,амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существуетриск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрациикларитромицина, также, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могутповышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмияи лактоацидоз возможны при одновременном применении кларитромицина иверапамила.

Итраконазол

Кларитромицини итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, чтоопределяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин можетповысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол можетповысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременноприменяющих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать наналичие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологическихэффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицини саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, чтоопределяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применениекларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягкихжелатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцеввызывало увеличение AUC и C_max саквинавира на 177% и 187%соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC иC_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем примонотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов втечение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозыне требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий сиспользованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут несоответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердыхжелатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий примонотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапиисаквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиромследует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Вслучае передозировки следует прекратить применение в/в кларитромицина и начатьпроводить соответствующую симптоматическую терапию.

Симптомы: нетсообщений о случаях передозировки при внутривенном введении кларитромицина. Темне менее, отчеты указывают на то, что прием большой дозы кларитромицина внутрьможет вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Уодного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 гкларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальноеповедение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение:гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния наконцентрацию кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратовгруппы макролидов.