Гидроксихлорохин

Показания

Малярия (заисключением хлорохин-резистентных штаммов P. falciparum):профилактика и купирование острых приступов малярии, вызванной Plasmodiumvivax, P. ovale и P. malariae, а также чувствительнымиштаммами P. falciparum; радикальное лечение малярии, вызваннойчувствительными штаммами P. falciparum; ревматоидный артрит;ювенильный ревматоидный артрит; красная волчанка (системная и дискоидная);фотодерматит.

Противопоказания

- Гиперчувствительностьк гидроксихлорохину и к производным 4-аминохинолина или к другим компонентампрепарата.

- Ретинопатия(в том числе макулопатия в анамнезе).

- Детскийвозраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный рискразвития токсических эффектов).

- Детскийвозраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с«идеальной» массой тела менее 31 кг).

- Беременность(см. «Беременность и лактация»).

С осторожностью

- Призрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения,сужение полей зрения), одновременном приеме препаратов, способных вызыватьнеблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессированияретинопатии и зрительных расстройств).

- Пригематологических заболеваниях (в том числе и в анамнезе).

- Приневрологических заболеваниях, психозах (в том числе и в анамнезе).

- Припоздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожныхпроявлений заболевания), одновременном приеме препаратов, способных вызыватькожные реакции.

- Припочечной недостаточности и/или печеночной недостаточности, гепатите,одновременном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функциюпечени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени доза должнаподбираться под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина).

- Придефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

- Прижелудочно-кишечных заболеваниях.

- Пригиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергическихреакций).

- Принарушении проводимости сердца (блокада ножек пучка Гиса/атриовентрикулярнаяблокада) и при гипертрофии обоих желудочков.

- Прикардиомиопатии.

- Из-зариска развития гипогликемии препарат следует назначать с осторожностьюпациентам как принимающим, так и не принимающим гипогликемические препараты(см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами», «Особые указания»).

Состав

Описание

Описание лекарственной формы

Круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. Допустиманезначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе — белый илибелый с желтоватым оттенком.

Фармакокинетика

После приемавнутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается. У здоровыхдобровольцев после однократной дозы 400 мг максимальная плазменнаяконцентрация гидроксихлорохина достигалась через 1,83 часа и колебалась от53 до 208 нг/мл. Связь с белками плазмы — 45%. Среднее значение периода полувыведенияиз плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема препаратаследующим образом: 5,9 часов (от достижения максимальной плазменнойконцентрации (C_max) до 10 часов) 26,1 часа (от 10 до48 часов) и 299 часов (от 48 до 504 часов). В печени он частичнопревращается в активные этилированные метаболиты. Неизмененный препарат и егометаболиты хорошо распределяются в организме. Объем распределения составляет5–10 л/кг. Препарат накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (впечени, почках, легких, селезенке — в этих органах концентрация превышаетплазменную в 200–700 раз; ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах), а также в сетчаткеглаза и тканях, богатых меланином. Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятсяв основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выделение препарата медленное,терминальный период полувыведения составляет около 50 дней (из цельнойкрови) и 32 дня (из плазмы). За 24 часа с мочой выводится 3% отвведенной дозы препарата.

Гидроксихлорохинпроникает через плацентарный барьер и в незначительных количествахобнаруживается в грудном молоке.

Фармакодинамика

Гидроксихлорохинобладает противомалярийными свойствами, и также оказывает противовоспалительноеи иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной краснойволчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите (РА). Механизм егодействия при малярии, красной волчанке и ревматоидном артрите до концанеизвестен.

Гидроксихлорохинобладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидногофактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах,стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, втом числе коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективностьпри СКВ и РА связывается со следующими противовоспалительными ииммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина:

- Повышениевнутриклеточного pH приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшаетсвязывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).Меньшее количество рецепторов антиген‑ГКГ достигает поверхности клетки,что приводит к снижению аутоиммунного ответа;

- Снижениеактивности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов;

- Снижениеконцентраций цитокинов IL-1 и IL-6, ведущее к уменьшению клинических илабораторных показателей аутоиммунного ответа. Так как отсутствует нарушениесинтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективнымвоздействием на цитокины;

- Ингибированиепре- и/или пост- транскрипции ДНК и РНК.

Препарат активноподавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы P. vivax и P. malariae,которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами.Гидроксихлорохин не действует на гаметы P. falciparum.Гидроксихлорохин неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов P. falciparum,а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм P. vivax,P. malariae и P. ovale и поэтому не может предупредитьзаражение этими микроорганизмами при его назначении в профилактических целях, атакже не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этимивозбудителями.

Побочные действия

Частотанежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией Всемирнойорганизации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (>1/10), часто(≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частотанеизвестна (определить частоту возникновения нежелательной реакции непредставляется возможным).

Нарушения состороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — угнетениекостномозгового кроветворения, анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз,лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения состороны иммунной системы: частота неизвестна — крапивница, ангионевротическийотек, бронхоспазм.

Нарушения состороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; частота неизвестна— гипогликемия, возможность обострения порфирии.

Нарушенияпсихики: часто —аффективная лабильность; нечасто — нервозность; частота неизвестна— психозы, суицидальное поведение.

Нарушения состороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто —головокружение; частота неизвестна — судороги, экстрапирамидныерасстройства, такие как мышечная дистония, дискинезия и тремор.

Нарушения состороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, связанная снарушением аккомодации, являющимся дозозависимым и обратимым; нечасто —ретинопатия с изменениями пигментации и дефектами полей зрения. В случаесвоевременной отмены препарата эти явления обратимы. Если же состояние остаетсянедиагностированным и поражения сетчатки продолжают развиваться, то возможенриск их прогрессирования даже после отмены препарата. Изменения сетчаткивначале могут быть бессимптомными или проявляться скотомами парацентральногоили перицентрального типов, преходящими скотомами и нарушениями цветовогозрения. Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут бытьбессимптомными или вызывать такие нарушения зрения, как появление ореолов, нечеткостьзрения или фотофобия. Эти изменения могут быть преходящими или являютсяобратимыми. Частота неизвестна — макулопатия и макулярная дегенерация,которые могут быть необратимыми.

Нарушения состороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шумв ушах; частота неизвестна — потеря слуха.

Нарушения состороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна —кардиомиопатия, которая может привести к сердечной недостаточности и, внекоторых случаях, к летальному исходу. Обнаружение нарушений проводимостисердца (таких как блокады ножек пучка Гиса/нарушения атриовентрикулярнойпроводимости) и гипертрофии обоих желудочков может свидетельствовать охронической кардиальной токсичности. При отмене препарата возможно обратноеразвитие этих изменений.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль вживоте, тошнота; часто — диарея, рвота. Эти симптомы обычно проходятсразу же после снижения дозы или отмены препарата.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения отнормы функциональных «печеночных» проб; частота неизвестна —фульминантная печеночная недостаточность.

Нарушения состороны кожи подкожных тканей: часто — кожная сыпь, зуд; нечасто:изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос иалопеция (эти изменения обычно быстро проходят после прекращения лечения); частотанеизвестна — буллезная сыпь включая мультиформную эритему; синдромСтивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз; фотосенсибилизация;эксфолиативный дерматит; лекарственная кожная реакция, сопровождающаясяэозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром); острый генерализованныйэкзантематозный пустулез (ОГЭП). ОГЭП необходимо отличать от псориаза, хотягидроксихлорохин и может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП можетсопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отменыпрепарата исход обычно благоприятный.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто —сенсорно-моторные нарушения; частота неизвестна – миопатия скелетныхмышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофиипроксимальных мышечных групп (миопатия может быть обратимой после отменыпрепарата, но для полного восстановления может потребоваться несколькомесяцев), подавление сухожильных рефлексов и снижение нервной проводимости.

Взаимодействия

С дигоксином

Сообщалось отом, что гидроксихлорохин способен увеличивать плазменные концентрациидигоксина, поэтому, во избежание развития гликозидной интоксикации приодновременном приеме этих препаратов, необходимо снижать дозу дигоксина подконтролем его плазменных концентраций.

С препаратами,применяемыми для лечения сахарного диабета

Гидроксихлорохинможет усиливать эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств, можетпотребоваться уменьшение доз этих препаратов при начале приемагидроксихлорохина.

С антацидами

Антациды могутуменьшать абсорбцию гидроксихлорохина. Поэтому при одновременном примененииантацидов и гидроксихлорохина интервал между их приемом должен составлять неменее 4 часов.

Угидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленные ниже взаимодействия сдругими лекарственными средствами, которые были описаны для хлорохина, но покане наблюдались при приеме гидроксихлорохина.

Саминогликозидами

Потенцированиепрямого блокирующего действия аминогликозидов на нервно-мышечную передачу.

С циметидином

Циметидинподавляет метаболизм антималярийных препаратов, что может привести к повышениюих плазменных концентраций и увеличить риск развития их побочных эффектов,особенно токсических.

С неостигмином ипиридостигмином— антагонизм действия.

С любойинтрадермальной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства

Уменьшениеобразования антител в ответ на первичную иммунизацию интрадермальнойчеловеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства.

С галофантриноми другими аритмогенными препаратами

Галофантринудлиняет интервал QT и в сочетании с гидроксихлорохином может вызывать аритмии(данная комбинация не рекомендуется). Кроме того, существует повышенный рискразвития желудочковой аритмии при использовании гидроксихлорохина одновременнос другими аритмогенными препаратами (такими как амиодарон и моксифлоксацин).

С другимипротивомалярийными препаратами, понижающими порог судорожной активности

Применениегидроксихлорохина может привести к снижению судорожного порога. Совместноеприменение гидроксихлорохина с другими известными противомалярийнымипрепаратами, понижающими порог судорожной активности (например, мефлохин),может увеличить риск возникновения судорог.

С циклоспорином

Сообщалось обувеличении концентрации циклоспорина в плазме крови при совместном применениициклоспорина и гидроксихлорохина.

Спротивоэпилептическими препаратами

При совместномприменении с противоэпилептическими препаратами эффективность последних можетбыть недостаточной.

С празиквантелом

В исследованиивзаимодействия хлорохина и празиквантела сообщалось о снижении биодоступностипразиквантела. Из-за сходства структуры и фармакокинетических параметров междугидроксихлорохином и хлорохином, аналогичный эффект можно ожидать присовместном применении гидроксихлорохина и празиквантела.

С агалсидазой

Существуеттеоретический риск ингибирования внутриклеточной α‑галактозидазы присовместном применении гидроксихлорохина с агалсидазой.

Передозировки

Передозировка4-аминохинолинов особенно опасна у детей, даже 1–2 г препарата могутпривести к смертельному исходу.

Симптомы

Симптомыпередозировки включают головную боль, нарушения зрения, коллапс, судороги,гипокалиемию, нарушения ритма и проводимости, за которыми следует остановкасердца и дыхания.

Лечение

Так как симптомыпередозировки могут развиться очень быстро после принятия большой дозыпрепарата, в этих случаях следует немедленно начинать принятие соответствующихмер. Должно быть немедленно проведено искусственное вызывание рвоты илипромывание желудка через зонд. Замедлить абсорбцию может активированный уголь вдозе, как минимум, в 5 раз превышающей принятую дозу препарата.Целесообразно парентеральное введение диазепама, который уменьшаткардиотоксичность хлорохина. При необходимости следует проводить искусственнуювентиляцию легких и противошоковую терапию.

Послекупирования симптомов передозировки требуется продолжение постоянногомедицинского наблюдения в течение не менее 6 часов.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики