Ливазо в Перми

Показания

Препарат Ливазо показан для снижения повышенного ОХс и Хс-ЛПНП у взрослых, подростков и детей от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к питавастатину, вспомогательным компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статины);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не изучалась).

С осторожностью: при наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем, возраст старше 70 лет.

• Препарат Ливазо не должен применяться совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после их отмены.

Состав

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном срезе ядро белого цвета. На одной стороне таблетки — гравировка «КС», на другой — гравировка «1», «2» или «4», в соответствии с дозировкой.

Фармакокинетика

Всасывание

Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. С_max питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.

Распределение

Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний объем распределения составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для Р-гликопротеина.

Метаболизм

В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Выведение

Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. Период полувыведения из плазмы варьирует от 5,7 часов (однократный прием) до 8,9 часов (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43,4 л/час после однократного приема внутрь.

Фармакокинетика v различных групп пациентов

Пожилые пациенты: при оценке фармакокинетики питавастатина у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раз выше чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раз выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличение AUC в 1,8 раз и 1,7 раз, соответственно.

Половые различия: отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раз в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности препарата Ливазо.

Расовая принадлежность: по результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), такие факторы, как пол и возраст не влияли на фармакокинетику питавастатина.

Фармакодинамика

Питавастатин — конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, катализирующего начальную стадию синтеза Хс— образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза Хс, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Доказана эффективность препарата Ливазо в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХс) в плазме крови, Хс-ЛПНП, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и апо B, а также повышения концентрации Хс-ЛПВП и апо А1 (см. таблицу 1).

Таблица 1

Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)

При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии при назначении терапевтических доз, питавастатин достоверно снижал концентрацию Хс-ЛПНП, ОХс, Хс-неЛПВП, TГ и апо B и повышал концентрацию Хс-ЛПВП и апо A1. Уменьшалось соотношение ОХс/Хс-ЛПВП и апо B/апо A1. При применении препарата Ливазо в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации Хс-ЛПНП на 38–39% и на 44–45% — при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев при назначении дозы 2 мг, достигался целевой показатель лечения Хс-ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).

При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении препарата Ливазо в дозе 1; 2 или 4 мг значения Хс-ЛПНП уменьшались на 31; 39,0 и 44,3% соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, был достигнут у 90% пациентов.

При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом типа 2 около 80% пациентов достигали целевых показателей Хс-ЛПНП. Уровень Хс-ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44 и 41% соответственно.

Атеросклероз

При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого УЗИ, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8–12 мес приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113,0 до 105,4 мм3).

Сахарный диабет

У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении препарата Ливазо в дозах 1 или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39,9 против 45,7% на протяжении 2,8 года, отношение рисков составило 0,82.

Данные метаанализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект препарата Ливазо в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.

Популяция пациентов детского возраста

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровень Хс-ЛПНП в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или Хс-ЛПНП ≥130 мг/дл (3,4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1; 2 и 4 мг/сут в течение 12 нед позволило снизить Хс-ЛПНП на 23,5; 30,1 и 39,3% соответственно.

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 нед, среднее значение Хс-ЛПНП снизилось до 37,8%. 47 пациентов (42,0%) достигли целевого значения Хс-ЛПНП <130 мг/дл, и 23 пациента (20,5%) достигли оптимального значения Хс-ЛПНП <110 мг/дл. Снижение среднего значения Хс-ЛПНП составило 40,2% в группе пациентов 6–10 лет (n=42), 36,7% в группе 10–16 лет (n=61) и 34,5% в группе 16–17 лет (n=9). Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХс снизился на 29,5%, а средний уровень ТГ снизился на 7,6% к концу исследования.

ВИЧ-популяция

Влияние питавастатина и других статинов на уровень Хс-ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено, или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз в сутки, уровень Хс-ЛПНП снизился на 31% через 12 нед и на 30% через 52 нед терапии.

Побочные действия

В контролируемых клинических исследованиях при приеме рекомендованных доз менее 4% пациентов, получавших лечение препаратом Ливазо, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Наиболее распространенной была миалгия.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто: ≥10, часто: от ≥1/100 до <1/10, нечасто: от ≥1/1000 до <1/100, редко: от ≥1/10000 до <1/1000, очень редко: <1/10000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения

Нечасто: анемия

Со стороны обмена веществ

Нечасто: анорексия

Нарушение психики

Часто: бессонница

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль

Нечасто:головокружение, нарушение вкуса, сонливость

Со стороны органов чувств

Нечасто: звон в ушах

Редко: снижение остроты зрения

Со стороны кожных покровов

Нечасто:кожный зуд, сыпь

Редко:крапивница, эритема

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто:миалгия, артралгия

Нечасто: мышечные спазмы

Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: поллакиурия

Со стороны пищеварительной системы

Часто:запор, диарея, диспепсия, тошнота

Нечасто: боли в животе, сухость слизистой оболочки полости рта. рвота

Редко: глоссодиния. острый панкреатит, холестатическая желтуха

Лабораторные показатели

Нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз — аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).

В клинических исследованиях после приема Ливазо наблюдалось повышение активности КФК в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1,8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко, и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг Ливазо (0,04%) в программе клинических исследований.

Прочие

Нечасто:астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферические отеки

Опыт постмаркетингового применения

Выло проведено двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, но не 4 мг. У 10,4 % пациентов были зарегистрированы нежелательные реакции, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных реакций. Частота возникновения миалгии составляла 1,08%. Большинство нежелательных реакций были легкими. На протяжении 2-х лет частота нежелательных реакций была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4%) или заболевание печени или почек (13,5%).

Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях, при применении препарата в рекомендуемых дозах, приведены ниже.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко:нарушение функции печени, заболевание печени

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко: миопатия. рабдомиолиз

В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись два сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01% пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся Ливазо во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в том числе, о рабдомиолизе с летальным исходом.

Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных реакциях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях):

Со стороны нервной системы

Нечасто: гипестезия

Со стороны пищеварительной системы

Редко: дискомфорт в животе

Нежелательные явления при применении других статинов:

• нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
• амнезия;
• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• интерстициальное заболевание легких;
• сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе);
• повышение гликозилированного гемоглобина.

Взаимодействия

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов [ОАТР]), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.

Циклоспорин: одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Препарат Ливазо противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин: одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2,8‑кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Гемфиброзил и другие фибраты: в редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина и увеличению AUC фенофибрата в 1,2 раза.

Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах): исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) препарат Ливазо следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота: были зарегистрированы тяжелые мышечные нарушения, такие как рабдомиолиз, которые приписывали взаимодействию между фузидовой кислотой и статинами. Во время лечения фузидовой кислотой рекомендовано временно прекратить применение Ливазо.

Рифампицин: одновременное назначение с питавастатином привело к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное назначение с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный субстрат Р-гликопротеина (Pgp), не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.

Варфарин: равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (МНО [Международное нормализованное отношение] и ПВ [протромбиновое время]) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и МНО.

Передозировки

Специфического лечения при передозировке нет.

Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

Фармакологическое действие

Гиполипидемическое

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики