Инструкция по применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
Способ применения Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
Внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
1. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: по 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12–24 ч после оперативного вмешательства).
У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет 32–38 дней, коленного сустава — 10–14 дней.
2. У пациентов с фибрилляцией предсердий. По 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки.
Дозировку препарата снижают до 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) 2 раза в сутки при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
3. Лечение ТГВ, ТЭЛА. По 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем — 5 мг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 мес.
4. Профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА. По 2,5 мг 2 раза в сутки после как минимум 6 мес лечения ТГВ или ТЭЛА.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. При нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением Cl креатинина до 15 мл/мин коррекции дозы апиксабана не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Эликвис® не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — применение при фибрилляции предсердий).
Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — применение при фибрилляции предсердий).
Пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Раса и этническое происхождение. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).
Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К. Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.
При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО ≥2. При достижении МНО ≥2 прием препарата Эликвис® следует прекратить.
Хирургические и инвазивные процедуры. Эликвис® следует отменить по крайней мере за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с предполагаемым средним или высоким риском развития угрожающего жизни или клинически значимого кровотечения. Эликвис® следует отменить по крайней мере за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры, в случае если предполагается низкий риск развития кровотечения или возможно кровотечение некритичной локализации, которое возможно легко контролировать. В случае если отложить процедуры невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Также следует оценить соотношение рисков кровотечения и отдаления сроков операции.
При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение «терапии моста» в течении 24–48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.
Терапия апиксабаном после вмешательства должна быть возобновлена немедленно по достижении адекватного гемостаза.
Пациенты могут продолжать прием препарата Эликвис® во время проведения кардиоверсии.
При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временной остановке антикоагуляционной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.
Показания к применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
- профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
- профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца;
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| апиксабан | 2,5 мг |
| 5 мг | |
| вспомогательные вещества: лактоза — 50,25/100,5 мг; МКЦ — 41/82 мг; кроскармеллоза натрия — 4/8 мг; натрия лаурилсульфат — 1/2 мг; магния стеарат — 1,25/2,5 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry II желтый/розовый (гипромеллоза 15 cps — 1,48/2,96 мг, лактозы моногидрат — 1,24/2,48 мг, титана диоксид — 0,8/1,87 мг, триацетин — 0,32/0,64 мг, краситель железа оксид желтый — 0,16/- мг, краситель железа оксид красный — -/0,046 мг) — 4/8 мг |
Противопоказания к применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
Повышенная чувствительность к апиксабану или любому другомукомпоненту препарата.
Активное клинически значимое кровотечение.
Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системесвертывания крови и клинически значимым риском развитиякровотечений.
Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым рискомбольшого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнееобострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; наличиезлокачественного новообразования с высоким риском кровотечения;недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавноперенесенное оперативное вмешательство на головном или спинноммозге, а также на органе зрения; недавно перенесенныйгеморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозноерасширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризмасосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговыеизменения сосудов.
Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин,а также применение у пациентов, находящихся на диализе.
Возраст до 18 лет (данные оприменении препаратаотсутствуют).
Беременность (данные о применении препарата отсутствуют).
Период грудного вскармливания (данные о применении препаратаотсутствуют).
Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтнымипрепаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ),низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.),производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральныеантикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабитатрам и др.), заисключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию илис терапии апиксабаном, когда нефракционированный гепаринназначается в дозах, необходимых для поддержания проходимостицентрального венозного или артериального катетера или когданефракционированный гепарин применяется при катетерной аблациифибрилляции предсердий.
Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы,глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Риск развития кровотечений
Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени,сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови иклинически значимым риском развития кровотечений. Необходимопрекратить применение препарата при появлении тяжелогокровотечения.
При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапияпрепаратом должна быть остановлена; также необходимо установитьисточник кровотечения. Среди возможных вариантов остановкикровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз илитрансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающихсостояниях, которые невозможно контролировать с помощьювышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введенияконцентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантногофактора свертывания крови VIIa.
У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектовпрепарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбинанаблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертываниякрови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения упациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует.
Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов,получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.
Следует соблюдать осторожность при одновременном примененииапиксабана с нестероидными противовоспалительными препаратами(НПВП) (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем,что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловойкислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввидупотенциально более высокого риска кровотечения.
Побочные действия
Под частотой побочных реакций понимается: часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения, которые могут сопровождаться кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто — тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны ССС: нечасто — артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры).
Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — кровохарканье.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко — ректальное кровотечение, кровотечение из десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — мышечное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).
Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.
Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как кожная сыпь и анафилактические реакции, аллергический отек).
Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепные кровоизлияния, субарахноидальные кровоизлияния, субдуральные гематомы, кровоизлияния в спинномозговой канал, спинальная гематома.
Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны ССС: часто — другие виды кровотечений, гематомы; нечасто — кровотечение в брюшную полость.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — кровотечения в органы дыхательной системы (в т.ч. легочное альвеолярное кровотечение, гортанное и глоточное кровотечение).
Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто — геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко — ретроперитонеальное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения.
Реакции в месте введения: нечасто — кровотечение в месте введения.
Лабораторные показатели: нечасто — положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь.
Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.
Лечение ТГВ, ТЭЛА
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — геморрагическая анемия, геморрагический диатез, спонтанное возникновение гематом.
Со стороны нервной системы: редко — черепно-мозговые кровоизлияния, геморрагический инсульт.
Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву; редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока, кровоизлияния в сетчатку, склеру, стекловидное тело.
Со стороны органов слуха: редко — ушные кровотечения.
Со стороны CCC: часто — гематомы; редко — перикардиальное кровотечение, другие виды кровотечений, кровотечение в брюшную полость, геморрагический шок.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — легочное альвеолярное кровотечение.
Со стороны ЖКТ: часто — кровотечение из десен; нечасто — ректальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, геморроидальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровавая рвота; редко — мелена, анальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение в ротовую полость, гематомы брюшной стенки, синдром Маллори-Вейсса, желудочное кровотечение, кровотечение в тонком кишечнике.
Со стороны кожных покровов: нечасто — кровоподтек, кровотечение из кожных покровов; редко — петехии, пурпура, повышенная склонность к кровотечениям, кровяная мозоль, кровотечение из кожных язв.
Со стороны опорно-двигательной системы: редко — кровоизлияние в мышцы.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия; редко — кровотечения мочевыводящей системы.
Со стороны репродуктивной системы: часто — гиперменорея; нечасто — вагинальные кровотечения, метроррагия; редко — менометроррагия, маточное кровотечение, генитальные кровотечения, кровоизлияния в молочную железу, гематоспермия, маточные кровотечения после наступления менопаузы.
Реакции в месте введения и прочие реакции: нечасто — гематома в месте проведения инъекции, гематома в месте проведения пункции сосуда, кровотечение из раны, травматическая гематома; редко — кровотечение в месте инъекции, гематома в месте проведения инфузии, периорбитальная гематома, сосудистая псевдоаневризма, подкожная гематома, гематома во время и после проведения процедуры, гематурия после проведения процедуры, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотечение, гематома почки.
Лабораторные показатели: нечасто — наличие крови в моче, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь; редко — скрытая кровь, наличие эритроцитов в моче.
Передозировки
Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней); клинически значимые нежелательные эффекты при этом не отмечались.
Лечение: следует рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50 и 27% соответственно (Cmax не изменялось). T1/2 апиксабана уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Антидот не известен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.
Взаимодействия
Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана
Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина. Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax — в 1,6 раза. Коррекции дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина.
Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax — в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор P-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови (ПВ, МНО и АЧТВ). Однако при этом не наблюдалось влияния напроксена на индуцированную арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, а также клинически значимого удлинения времени кровотечения.
Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-гликопротеина не требуется.
Индукторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС. После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных ЛС на активность FXa.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Несмотря на результаты, полученные у здоровых добровольцев, некоторые чувствительные пациенты могут иметь более выраженное фармакокинетическое взаимодействие между апиксабаном и ингибиторами агрегации тромбоцитов.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Повышение показателей системы свертывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.
Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например фондапаринукс), прямые ингибиторы тромбина II (например дезирудин), тромболитические ЛС, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие пероральные антикоагулянты. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости центрального венозного или артериального катетера.
У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава совместное назначение апиксабана с другими антиагрегантами или антитромботическими препаратами не рекомендуется.
Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении комбинации апиксабана с ацетилсалициловой кислотой или тройной антитромботической терапии (комбинации апиксабана, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) у пациентов с острым коронарным синдромом, имеющих многочисленные кардиальные и некардиальные сопутствующие заболевания.
При применении по показанию фибрилляция предсердий совместное применение апиксабана с одним или двумя антиагрегантами приводило к повышенному риску кровотечений, поэтому необходимо проводить как анализ польза-риск при назначении такой терапии, так и обеспечивать мониторинг пациентов.
Применение препарата совместно с мощными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) может приводить к 50% снижению концентрации препарата в плазме крови, поэтому такие комбинации должны применяться с осторожностью. Не рекомендуется совместное применение апиксабана с мощными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина при применении апиксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА.
Комбинирование с другими лекарственными средствами. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином.
Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15 и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияние на значения AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей Cmax препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияние на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P-гликопротеина. В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при егоприменении в дозах до 10 мг.
Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта,максимальная его концентрация (С mах) достигается в течение 3-4 чпосле перорального приема.
Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площадипод кривой "концентрация-время" (AUC) или Сmах апиксабана.
Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейныйхарактер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечаетсяограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением егобиодоступности.
Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой илиумеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью(соответствующие значения коэффициента вариации составляют -20% и-30%, соответственно).
После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозицияпрепарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приемаапиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30г яблочного пюре значения Сmах и AUC были на 21% и 16%соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.
После введения через назогастральный зонд измельченной таблеткиапиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного растворадекстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с гаковой,наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участиемздоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мгвнутрь в виде таблетки.
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляетприблизительно 87%, объем распределения (Vss) - приблизительно 21л.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов.Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскрецияапиксабана составляет приблизительно 27% от его общегоклиренса.
Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч,период полувыведения (Т1/2) - около 12 ч.
О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловомуостатку являются основными путями биотрансформации апиксабана.Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изоферментаCYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом,циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие вкровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан являетсясубстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белкарезистентности рака молочной железы (BCRP).
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальнуюконцентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрацииапиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек,оценивавшейся по значениям клиренса креатинина.
У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина - от51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (клиренс креатинина - от 30 мл/миндо 50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина - от 15 мл/миндо 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на16%, 29% и 44%, соответственно, по сравнению с лицами, имевшиминормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функциипочек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь междуконцентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXaактивностью.
Исследования апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина менее15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.
Нарушение функции печени
Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности иактивной патологии гепагобилиарной системы не проводились.
Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики ифармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг упациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степенивыраженности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью,соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Измененияанти-FXa активности и МНО у пациентов с печеночной недостаточностьюлегкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев былисопоставимы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались болеевысокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у болеемолодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32%выше.
Пол
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем умужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы,свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетикиапиксабана между представителями европеоидной, монголоидной инегроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различныхпопуляциях, выполненных в рамках программы клинических исследованийапиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан послепланового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава,в целом соответствуют результатам исследований 1 фазы.
Масса тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана вплазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов смассой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики(в том числе анти-FXa активности, МНО, протромбинового времени,АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изученадля широкого диапазона доз препарата (от 0,5 мг до 50 мг). Былопоказано, что зависимость между концентрацией апиксабана иактивностью FXa наилучшим образом описывается с использованиемлинейной модели.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамикиапиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан вклинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой уздоровых добровольцев.
Фармакодинамика
Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa. обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения.
Для реализации ангитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa. а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека.
Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного гесга с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови.
Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.
В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний.
У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXa активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1,6.
У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1,7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2,2.
Таблица 1. Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (IU/мл)
| Апиксабан Сmах | Апиксабан Cmin | Anti-Xa Активность апиксабана Мах | Anti-Xa Активность апиксабана Min | |
| Медиана [5th. 95th Персентиль] | ||||
| Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава | ||||
| 2,5 мг 2 раза в день | 77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67, 2,4] | 0,84 [0,37, 1,8] |
| Профилактика инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий | ||||
| 2,5 мг 2 раза в день* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0, 3,3] | 1,2 [0,51, 2,4] |
| 5 мг 2 раза в день | 171 [91.321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4, 4,8] | 1,5 [0,61, 3,4] |
| Лечение тромбоэмболии | ||||
| 2,5 мг 2 раза в день | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,1 [0,47, 2,4] | 0,51 [0,17, 1,4] |
| 5 мг 2 раза в день | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2.1 [0,93, 4,8] | 1,0 [0,35, 2,8] |
| 10 мг 2 раза в день | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,0 [1,8, 9,1] | 1,9 [0,65, 5,3] |
* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.
На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa активности может быть полезным в ситуациях, когда информация о наличии апиксабана в крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.
При беременности
Применение при беременности
Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во времядоклинических исследований не обнаружено прямых или косвенныхотрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции.Применение апиксабана при беременности противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов сгрудным молоком у человека.
Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабанвыделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах,концентрация препарата в грудном молоке была во много раз вышетаковой в плазме крови (Сmах примерно в 8 раз выше, AUC примерно в30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспортепрепарата в грудное молоко.
Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неможет быть исключен. При необходимости применения препаратаЭликвис® следует принять решение об отмене приема препарата илипрекращении грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях наживотных.
Специальные инструкции
Риск кровотечений. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения монотерапии или терапии комбинацией из двух антиагрегантных препаратов, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск до начала одновременного применения с препаратом Эликвис®.
Эликвис® не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени, сопровождающимся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
У пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома с наличием множественных как кардиальных, так и некардиальных сопутствующих заболеваний было показано значительное повышение риска кровотечения при совместном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела по сравнению с плацебо.
Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис®, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис® следует отменить.
При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови. Отмена терапии антикоагулянтами, в том числе апиксабаном, при активном кровотечении, перед плановым оперативным вмешательством или инвазивной процедурой может приводить к повышенному риску тромбозов. Следует избегать длительного прекращения терапии и, если необходимо временно прекратить терапию апиксабаном, то ее необходимо возобновить как можно скорее.
Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра. В рамках клинических исследований Эликвис® не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучались.
Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих Эликвис®. При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других ЛС, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20–30 ч (т.е. 2 T1/2) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум 1 доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности, онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в т.ч. с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.
Пациенты с искусственными клапанами сердца. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется.
Лечение ТГВ и ТЭЛА. Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Эликвис® не оказывает существенное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Фармакологическое действие
Антикоагулянтное средство прямого действия - селективныйингибитор фактора свертывания крови Ха (Fxa).
Условия хранения
При температуре не выше 30 °CСертификаты
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Способ применения Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
Внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
1. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: по 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12–24 ч после оперативного вмешательства).
У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет 32–38 дней, коленного сустава — 10–14 дней.
2. У пациентов с фибрилляцией предсердий. По 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки.
Дозировку препарата снижают до 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) 2 раза в сутки при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
3. Лечение ТГВ, ТЭЛА. По 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем — 5 мг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 мес.
4. Профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА. По 2,5 мг 2 раза в сутки после как минимум 6 мес лечения ТГВ или ТЭЛА.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. При нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением Cl креатинина до 15 мл/мин коррекции дозы апиксабана не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Эликвис® не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — применение при фибрилляции предсердий).
Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — применение при фибрилляции предсердий).
Пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Раса и этническое происхождение. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).
Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К. Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.
При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения МНО ≥2. При достижении МНО ≥2 прием препарата Эликвис® следует прекратить.
Хирургические и инвазивные процедуры. Эликвис® следует отменить по крайней мере за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с предполагаемым средним или высоким риском развития угрожающего жизни или клинически значимого кровотечения. Эликвис® следует отменить по крайней мере за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры, в случае если предполагается низкий риск развития кровотечения или возможно кровотечение некритичной локализации, которое возможно легко контролировать. В случае если отложить процедуры невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Также следует оценить соотношение рисков кровотечения и отдаления сроков операции.
При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение «терапии моста» в течении 24–48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.
Терапия апиксабаном после вмешательства должна быть возобновлена немедленно по достижении адекватного гемостаза.
Пациенты могут продолжать прием препарата Эликвис® во время проведения кардиоверсии.
При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временной остановке антикоагуляционной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.
Показания к применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
- профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
- профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца;
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| апиксабан | 2,5 мг |
| 5 мг | |
| вспомогательные вещества: лактоза — 50,25/100,5 мг; МКЦ — 41/82 мг; кроскармеллоза натрия — 4/8 мг; натрия лаурилсульфат — 1/2 мг; магния стеарат — 1,25/2,5 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry II желтый/розовый (гипромеллоза 15 cps — 1,48/2,96 мг, лактозы моногидрат — 1,24/2,48 мг, титана диоксид — 0,8/1,87 мг, триацетин — 0,32/0,64 мг, краситель железа оксид желтый — 0,16/- мг, краситель железа оксид красный — -/0,046 мг) — 4/8 мг |
Противопоказания к применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
Повышенная чувствительность к апиксабану или любому другомукомпоненту препарата.
Активное клинически значимое кровотечение.
Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системесвертывания крови и клинически значимым риском развитиякровотечений.
Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым рискомбольшого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнееобострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; наличиезлокачественного новообразования с высоким риском кровотечения;недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавноперенесенное оперативное вмешательство на головном или спинноммозге, а также на органе зрения; недавно перенесенныйгеморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозноерасширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризмасосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговыеизменения сосудов.
Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин,а также применение у пациентов, находящихся на диализе.
Возраст до 18 лет (данные оприменении препаратаотсутствуют).
Беременность (данные о применении препарата отсутствуют).
Период грудного вскармливания (данные о применении препаратаотсутствуют).
Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтнымипрепаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ),низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.),производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральныеантикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабитатрам и др.), заисключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию илис терапии апиксабаном, когда нефракционированный гепаринназначается в дозах, необходимых для поддержания проходимостицентрального венозного или артериального катетера или когданефракционированный гепарин применяется при катетерной аблациифибрилляции предсердий.
Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы,глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Риск развития кровотечений
Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени,сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови иклинически значимым риском развития кровотечений. Необходимопрекратить применение препарата при появлении тяжелогокровотечения.
При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапияпрепаратом должна быть остановлена; также необходимо установитьисточник кровотечения. Среди возможных вариантов остановкикровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз илитрансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающихсостояниях, которые невозможно контролировать с помощьювышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введенияконцентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантногофактора свертывания крови VIIa.
У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектовпрепарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбинанаблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертываниякрови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения упациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует.
Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов,получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.
Следует соблюдать осторожность при одновременном примененииапиксабана с нестероидными противовоспалительными препаратами(НПВП) (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем,что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Одновременное применение препарата Эликвис® и ацетилсалициловойкислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввидупотенциально более высокого риска кровотечения.
Побочные действия
Под частотой побочных реакций понимается: часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения, которые могут сопровождаться кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто — тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны ССС: нечасто — артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры).
Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — кровохарканье.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко — ректальное кровотечение, кровотечение из десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — мышечное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).
Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.
Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как кожная сыпь и анафилактические реакции, аллергический отек).
Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепные кровоизлияния, субарахноидальные кровоизлияния, субдуральные гематомы, кровоизлияния в спинномозговой канал, спинальная гематома.
Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны ССС: часто — другие виды кровотечений, гематомы; нечасто — кровотечение в брюшную полость.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — кровотечения в органы дыхательной системы (в т.ч. легочное альвеолярное кровотечение, гортанное и глоточное кровотечение).
Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто — геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко — ретроперитонеальное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения.
Реакции в месте введения: нечасто — кровотечение в месте введения.
Лабораторные показатели: нечасто — положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь.
Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.
Лечение ТГВ, ТЭЛА
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — геморрагическая анемия, геморрагический диатез, спонтанное возникновение гематом.
Со стороны нервной системы: редко — черепно-мозговые кровоизлияния, геморрагический инсульт.
Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву; редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока, кровоизлияния в сетчатку, склеру, стекловидное тело.
Со стороны органов слуха: редко — ушные кровотечения.
Со стороны CCC: часто — гематомы; редко — перикардиальное кровотечение, другие виды кровотечений, кровотечение в брюшную полость, геморрагический шок.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — легочное альвеолярное кровотечение.
Со стороны ЖКТ: часто — кровотечение из десен; нечасто — ректальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, геморроидальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровавая рвота; редко — мелена, анальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение в ротовую полость, гематомы брюшной стенки, синдром Маллори-Вейсса, желудочное кровотечение, кровотечение в тонком кишечнике.
Со стороны кожных покровов: нечасто — кровоподтек, кровотечение из кожных покровов; редко — петехии, пурпура, повышенная склонность к кровотечениям, кровяная мозоль, кровотечение из кожных язв.
Со стороны опорно-двигательной системы: редко — кровоизлияние в мышцы.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия; редко — кровотечения мочевыводящей системы.
Со стороны репродуктивной системы: часто — гиперменорея; нечасто — вагинальные кровотечения, метроррагия; редко — менометроррагия, маточное кровотечение, генитальные кровотечения, кровоизлияния в молочную железу, гематоспермия, маточные кровотечения после наступления менопаузы.
Реакции в месте введения и прочие реакции: нечасто — гематома в месте проведения инъекции, гематома в месте проведения пункции сосуда, кровотечение из раны, травматическая гематома; редко — кровотечение в месте инъекции, гематома в месте проведения инфузии, периорбитальная гематома, сосудистая псевдоаневризма, подкожная гематома, гематома во время и после проведения процедуры, гематурия после проведения процедуры, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотечение, гематома почки.
Лабораторные показатели: нечасто — наличие крови в моче, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь; редко — скрытая кровь, наличие эритроцитов в моче.
Передозировки
Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней); клинически значимые нежелательные эффекты при этом не отмечались.
Лечение: следует рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50 и 27% соответственно (Cmax не изменялось). T1/2 апиксабана уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Антидот не известен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.
Взаимодействия
Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана
Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина. Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax — в 1,6 раза. Коррекции дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина.
Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax — в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор P-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови (ПВ, МНО и АЧТВ). Однако при этом не наблюдалось влияния напроксена на индуцированную арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, а также клинически значимого удлинения времени кровотечения.
Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-гликопротеина не требуется.
Индукторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС. После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных ЛС на активность FXa.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Несмотря на результаты, полученные у здоровых добровольцев, некоторые чувствительные пациенты могут иметь более выраженное фармакокинетическое взаимодействие между апиксабаном и ингибиторами агрегации тромбоцитов.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Повышение показателей системы свертывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.
Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например фондапаринукс), прямые ингибиторы тромбина II (например дезирудин), тромболитические ЛС, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие пероральные антикоагулянты. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости центрального венозного или артериального катетера.
У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава совместное назначение апиксабана с другими антиагрегантами или антитромботическими препаратами не рекомендуется.
Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении комбинации апиксабана с ацетилсалициловой кислотой или тройной антитромботической терапии (комбинации апиксабана, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) у пациентов с острым коронарным синдромом, имеющих многочисленные кардиальные и некардиальные сопутствующие заболевания.
При применении по показанию фибрилляция предсердий совместное применение апиксабана с одним или двумя антиагрегантами приводило к повышенному риску кровотечений, поэтому необходимо проводить как анализ польза-риск при назначении такой терапии, так и обеспечивать мониторинг пациентов.
Применение препарата совместно с мощными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) может приводить к 50% снижению концентрации препарата в плазме крови, поэтому такие комбинации должны применяться с осторожностью. Не рекомендуется совместное применение апиксабана с мощными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина при применении апиксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА.
Комбинирование с другими лекарственными средствами. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином.
Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15 и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияние на значения AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей Cmax препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияние на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P-гликопротеина. В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при егоприменении в дозах до 10 мг.
Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта,максимальная его концентрация (С mах) достигается в течение 3-4 чпосле перорального приема.
Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площадипод кривой "концентрация-время" (AUC) или Сmах апиксабана.
Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейныйхарактер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечаетсяограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением егобиодоступности.
Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой илиумеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью(соответствующие значения коэффициента вариации составляют -20% и-30%, соответственно).
После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозицияпрепарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приемаапиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30г яблочного пюре значения Сmах и AUC были на 21% и 16%соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.
После введения через назогастральный зонд измельченной таблеткиапиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного растворадекстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с гаковой,наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участиемздоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мгвнутрь в виде таблетки.
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляетприблизительно 87%, объем распределения (Vss) - приблизительно 21л.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов.Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскрецияапиксабана составляет приблизительно 27% от его общегоклиренса.
Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч,период полувыведения (Т1/2) - около 12 ч.
О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловомуостатку являются основными путями биотрансформации апиксабана.Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изоферментаCYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом,циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие вкровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан являетсясубстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белкарезистентности рака молочной железы (BCRP).
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальнуюконцентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрацииапиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек,оценивавшейся по значениям клиренса креатинина.
У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина - от51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (клиренс креатинина - от 30 мл/миндо 50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина - от 15 мл/миндо 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на16%, 29% и 44%, соответственно, по сравнению с лицами, имевшиминормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функциипочек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь междуконцентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXaактивностью.
Исследования апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина менее15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.
Нарушение функции печени
Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности иактивной патологии гепагобилиарной системы не проводились.
Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики ифармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг упациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степенивыраженности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью,соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Измененияанти-FXa активности и МНО у пациентов с печеночной недостаточностьюлегкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев былисопоставимы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались болеевысокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у болеемолодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32%выше.
Пол
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем умужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы,свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетикиапиксабана между представителями европеоидной, монголоидной инегроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различныхпопуляциях, выполненных в рамках программы клинических исследованийапиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан послепланового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава,в целом соответствуют результатам исследований 1 фазы.
Масса тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана вплазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов смассой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики(в том числе анти-FXa активности, МНО, протромбинового времени,АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изученадля широкого диапазона доз препарата (от 0,5 мг до 50 мг). Былопоказано, что зависимость между концентрацией апиксабана иактивностью FXa наилучшим образом описывается с использованиемлинейной модели.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамикиапиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан вклинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой уздоровых добровольцев.
Фармакодинамика
Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa. обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения.
Для реализации ангитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa. а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека.
Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного гесга с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови.
Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.
В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний.
У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXa активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1,6.
У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1,7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2,2.
Таблица 1. Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (IU/мл)
| Апиксабан Сmах | Апиксабан Cmin | Anti-Xa Активность апиксабана Мах | Anti-Xa Активность апиксабана Min | |
| Медиана [5th. 95th Персентиль] | ||||
| Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава | ||||
| 2,5 мг 2 раза в день | 77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67, 2,4] | 0,84 [0,37, 1,8] |
| Профилактика инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий | ||||
| 2,5 мг 2 раза в день* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0, 3,3] | 1,2 [0,51, 2,4] |
| 5 мг 2 раза в день | 171 [91.321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4, 4,8] | 1,5 [0,61, 3,4] |
| Лечение тромбоэмболии | ||||
| 2,5 мг 2 раза в день | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,1 [0,47, 2,4] | 0,51 [0,17, 1,4] |
| 5 мг 2 раза в день | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2.1 [0,93, 4,8] | 1,0 [0,35, 2,8] |
| 10 мг 2 раза в день | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,0 [1,8, 9,1] | 1,9 [0,65, 5,3] |
* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.
На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa активности может быть полезным в ситуациях, когда информация о наличии апиксабана в крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.
При беременности
Применение при беременности
Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во времядоклинических исследований не обнаружено прямых или косвенныхотрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции.Применение апиксабана при беременности противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов сгрудным молоком у человека.
Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабанвыделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах,концентрация препарата в грудном молоке была во много раз вышетаковой в плазме крови (Сmах примерно в 8 раз выше, AUC примерно в30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспортепрепарата в грудное молоко.
Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неможет быть исключен. При необходимости применения препаратаЭликвис® следует принять решение об отмене приема препарата илипрекращении грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях наживотных.
Специальные инструкции
Риск кровотечений. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения монотерапии или терапии комбинацией из двух антиагрегантных препаратов, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск до начала одновременного применения с препаратом Эликвис®.
Эликвис® не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени, сопровождающимся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
У пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома с наличием множественных как кардиальных, так и некардиальных сопутствующих заболеваний было показано значительное повышение риска кровотечения при совместном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела по сравнению с плацебо.
Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис®, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис® следует отменить.
При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови. Отмена терапии антикоагулянтами, в том числе апиксабаном, при активном кровотечении, перед плановым оперативным вмешательством или инвазивной процедурой может приводить к повышенному риску тромбозов. Следует избегать длительного прекращения терапии и, если необходимо временно прекратить терапию апиксабаном, то ее необходимо возобновить как можно скорее.
Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра. В рамках клинических исследований Эликвис® не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучались.
Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих Эликвис®. При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других ЛС, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис®. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20–30 ч (т.е. 2 T1/2) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум 1 доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности, онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в т.ч. с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.
Пациенты с искусственными клапанами сердца. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется.
Лечение ТГВ и ТЭЛА. Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Эликвис® не оказывает существенное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Фармакологическое действие
Антикоагулянтное средство прямого действия - селективныйингибитор фактора свертывания крови Ха (Fxa).
Условия хранения
При температуре не выше 30 °CСертификаты
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Цены на Эликвис в других городах
Фото Эликвис
Часто задаваемые вопросы о Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт.
- Купить Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт. в Перми – цена 2 542 руб. в аптеках «POLZAru».
- Наличие Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт. на складе: доставка в 970 аптек Перми.
- Официальная инструкция по применению Эликвис, таблетки покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, 60 шт., сертификаты, отзывы и фото.
