Програф в Оренбурге

Показания

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. при резистентности к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам;

известная гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (HCO-60) или структурно связанным компонентам.

Состав

в ампулах бесцветного прозрачного стекла (USP тип I) по 1 мл, в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 1 упаковка.

в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.

в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.

в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный бесцветный раствор.

Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке и «[f]607» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке и «[f]617» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые, размером №4, корпус и крышечка — непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке и «[f]657» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

Концентрации (С_max) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации Прографа^® достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа^® понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение AUC (27%), С_max (50%) и увеличение T_max (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции Прографа^®.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию Прографа^®.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после в/в введения препарата человеку имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/ч и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение T_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T_1/2 в среднем составляет 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использовании моделей in vitro выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4).

Экскреция

После в/в и перорального введения такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Побочные действия

Многие из нежелательных лекарственных реакций, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при в/в введении. Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:

очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. единичные случаи.

Сердечно-сосудистая система: очень часто — гипертензия; часто — гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия и нарушение проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевания сосудов; нечасто — отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

Заболевания ЖКТ и печени: очень часто — диарея, тошнота и/или рвота; часто — дисфункция ЖКТ (например диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; нечасто — асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит; редко — печеночная недостаточность.

Кровь и лимфатическая система: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции; нечасто — недостаточность гематопоэтической системы, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия.

Почки: очень часто — нарушение функции почек (например повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия.

Метаболизм и электролиты: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация; нечасто — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия.

Мышечно-скелетная система: часто — судороги; нечасто — миастения, заболевания суставов.

Нервная система/система органов чувств: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — нарушение чувствительности (например парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, раскоординированность, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; нечасто — гипертензия, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.

Система органов дыхания: часто — нарушение респираторной функции (например одышка), плевральный выпот; нечасто — ателектазия, бронхоспазм.

Кожа: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; нечасто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Смешанные проявления: очень часто — локализованная боль (например артралгия); часто — жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; нечасто — нарушения со стороны гениталий у женщин, в т.ч. отечность.

Новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вируса Эпштейна-Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Реакции гиперчувствительности: аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь, в основном, у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись: ранее существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, гипертония, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Програф^®, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию Прографом^®, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом^®, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV-cepo-негативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения Прографа^® необходимо серологическое определение EBV.

Взаимодействия

Фармакокинетическое взаимодействие

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкое и мощное воздействие на CYP3A4 зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможное взаимодействие с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамическое взаимодействие

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II типа), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:

- избыточного приема калия;

- применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другое взаимодействие

При применении такролимуса вакцины могут обладать меньшей эффективностью, поэтому следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимое взаимодействие

Следующее взаимодействие такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдалось при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой, потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.

Следующие препараты ингибируют CYP3A4 и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:

- кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол;*

- нифедипин, никардипин;

- эритромицин*, кларитромицин, джозамицин;

- ингибиторы ВИЧ-протеаз;

- даназол, этинилэстрадиол;

- омепразол;

- антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;

- нефазодон.

Следующие препараты индуцируют CYP3A4 и было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови:

- рифампицин* (рифампин);

- фенитоин*;

- фенобарбитал;

- зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.

Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:

- амфотерицин В;

- ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергичные/аддитивные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Взаимодействие с пищей

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальное взаимодействие

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3A

На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.

Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3A

Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром Р450 3A.

Ингибирование такролимусом метаболизма других веществ, опосредованного системой цитохрома Р450 3A.

Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить мерам по защите от беременности.

В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий Прографа^® (5 мг/мл), с другими ЛС, которые существенно подщелачивают раствор (например ацикловир и ганцикловир).

Передозировки

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови, повышение сывороточной концентрации креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.

Лечение: специфический антидот к Прографу^® отсутствует. Если развилась передозировка, необходимо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Фармакологическое действие

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики