Эменд в Оренбурге

Апрепитант

Препарат Эменд^® в комбинации с другими противорвотными препаратами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами.

Повышеннаячувствительность к апрепитанту или любому другому компоненту препарата.

Одновременноеприменение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Тяжелаяпеченочная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Детский возрастдо 18 лет.

Препаратсодержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими какнепереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицитсахаразы-изомальтазы не должны принимать препарат Эменд^®.

С осторожностью

Одновременноеприменение препарата Эменд^® с лекарственными препаратами, которыеметаболизируются главным образом через изофермент CYP3A4; с варфариноми гормональными контрацептивами (см. раздел «Особые указания»),

Капсулы80 мг:твердая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой белого цвета инепрозрачным корпусом белого цвета с надписями «461» и «80 mg»,нанесенными черными чернилами.

Капсулы125 мг:твердая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой розового цвета инепрозрачным корпусом белого цвета с надписями «462» и «125 mg»,нанесенными черными чернилами.

Содержимоекапсул:гранулы белого или почти белого цвета.

Всасывание

Средняяабсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляетприблизительно 60–65%, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме(С_max) наблюдаетсяприблизительно через 4 часа (Т_max) после приемапрепарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клиническизначимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетикаапрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

Послеперорального приема препарата Эменд^® в дозе 125 мг в 1-й день изатем в дозе 80 мг в сутки во 2-ой и 3-й дни площадь под кривой«концентрация-время» на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19,5 мкгх час/мл в 1-й день и 20,1 мкг*час/мл на 3-й день. С_max составила1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигаласьприблизительно через 4 часа (Т_max) после приемапрепарата.

Распределение

Апрепитант связываетсяс белками плазмы более чем на 95%. Равновесный объем распределения (среднеегеометрическое Vd_ss) у человека составляет приблизительно 66 л.

Апрепитантпроникает через плаценту у крыс и гематоэнцефалический барьер у крыс и хорьков.

У человека апрепитантпроникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Апрепитантподвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления вморфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием изофермента CYP3A4, и лишьнебольшая часть препарата метаболизируется через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизмеапрепитанта не участвуют).

Выведение

Апрепитантэлиминируется главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками(5%). Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60до 84 мл/мин. Кажущийся конечный период полу выведения составляетприблизительно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетикау особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетикапрепарата Эменд^® у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты

Коррекции дозыпрепарата Эменд^® у пожилых пациентов не требуется. Послеперорального приема разовой дозы 125 мг препарата Эменд^® в 1-йдень и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни площадь под кривой«концентрация-время» на протяжении 24 часов у пожилых лиц (≥65 лет) былана 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет.С_max при этом былана 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлиськлинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозпрепарата Эменд^® у пациентов с легкой и средней степенью печеночнойнедостаточности не требуется. У пациентов с легкой степенью печеночнойнедостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы125 мг препарата Эменд^® в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и3-й дни площадь под кривой «концентрация-время» на протяжении 24-часов была на11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день, чем у здоровых добровольцев,получивших те же дозы препарата. У пациентов со средней степенью печеночнойнедостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под кривой«концентрация-время» апрепитанта на протяжении 24-часов была на 10% больше в1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получившихте же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.

Опыта примененияпрепарата Эменд^® у пациентов с тяжелой степенью печеночнойнедостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы упациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и пациентов стерминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, нетребуется.

Пациенты стяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) ипациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся вгемодиализе, получали препарат Эменд^® однократно в дозе 240 мг.

У пациентов стяжелой степенью почечной недостаточности площадь под кривой«концентрация-время» для суммарного апрепитанта (как связанного, так и несвязанного с белками) была снижена на 21%, а С_max была снижена на32% по cравнению создоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадии й почечнойнедостаточности, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой«концентрация-время» для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а С_max— на 32%. Всвязи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов спочечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация-время»фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентовдостоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенныйчерез 4 и 48 часов после приема препарата, не оказывал значимого влияния нафармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2% дозыпрепарата.

Пол

Коррекции дозпрепарата Эменд^® в зависимости от пола не требуется. Послеоднократного перорального приема препарата Эменд^® площадь под кривой«концентрация-время» (AUC_0-24ч) и С_max препарата уженщин были на 9% и 17% соответственно выше, чем у мужчин. Период полувыведения(T_1/2) апрепитанта уженщин был приблизительно на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий вовремени достижения максимальной концентрации (Т_max) между женщинамии мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокинетике препарата признаныклинически незначимыми.

Раса

Коррекции дозыпрепарата Эменд^® в зависимости от расы не требуется.

Индекс массы тела

Не влияет нафармакокинетику апрепитанта.

Апрепитант — этоселективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁)субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов,переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые исеротониновые рецепт эры, которые являются мишенями существующих в настоящеевремя препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных схимиотерапией.

В доклиническихисследованиях было показано, что антагонисты NK₁ рецепторовпредупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами(например, цисплатином), за счет центрального механизма действия Апрепитантпроникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁ рецепторами.Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, таки отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этомпротиворвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Безопасностьапрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов.

Профилактикатошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Высокоэметогеннаятерапия

В клиническомисследовании принимали участие 544 пациента, получавших высокоэметогеннуютерапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжилитерапию (максимальное число курсов химиотерапии — 6). Трехдневный режим приемапрепарата Эменд^® в комбинации с ондансетроном и дексаметазономхорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных вклинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степенитяжести.

Наиболее частовстречаемыми нежелательными явлениями на фоне высокоэметогенной химиотерапии упациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ₃рецепторов и дексаметазоном, и наблюдаемыми с большей частотой, чем при терапииантагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном были: икота (4,6%,повышение активности аланинаминотрансферазы (2,8%), диспепсия (2,6%), запор(2,4%), головная боль (2,0%) и снижение аппетита (2,0%).

В дополнительномклиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные видывысокоэметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты сприменением апрепитанта и антагонистов 5-НТ₃ рецепторов идексаметазона либо только антагонистов 5-НТ₃ рецепторов идексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.

Умеренноэметогенная терапия

В клиническомисследовании с участием 868 пациентов наиболее часто встречаемым нежелательнымявлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавшихапрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном,и отмечаемым с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ₃рецепторов и дексаметазоном, была утомляемость (1,4%).

В объединенноманализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии упациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдалисьследующие связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большейчастотой, чем при стандартной терапии:

часто — от≥1/100 до <1/10, нечасто — от ≥1/1000 до <1/100). редко — от≥1/10000 до <1/1000.

Инфекционные ипаразитарные заболевания

Редко: кандидоз,стафилококковая инфекция.

Со сторонысистемы кроветворения

Нечасто: анемия,фебрильная нейтропения.

Нарушения состороны обмена веществ и питания

Часто: снижениеаппетита.

Редко: полидипсия.

Нарушенияпсихики

Нечасто: тревожность.

Редко: дезориентация,эйфория.

Со сторонынервной системы

Нечасто: головокружение,сонливость.

Редко: когнитивныенарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов зрения

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха

Редко: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: учащенноесердцебиение, приступообразные ощущения жара («приливы»).

Редко: брадикардия,сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: икота.

Редко: боль в горле,чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны системы пищеварения

Часто: диспепсия.

Нечасто: отрыжка,тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту,метеоризм.

Редко: твердый кал,перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит,вздутие живота.

Со стороны кожии подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: сыпь, акне.

Редко:фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи,зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко: мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почеки мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия.

Редко: поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Часто: повышениеактивности аланинаминотрансферазы.

Нечасто: повышениеактивности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы.

Редко: увеличениедиуреза, эритроцитурия, гипонатриемия, снижение массы тела, глюкозурия,нейтропения.

Общиерасстройства

Часто: утомляемость.

Нечасто: астения,недомогание.

Редко: отеки, ощущениедискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профильнежелательных явлений у пациентов, получающих высокоэметогенную и умеренноэметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное числокурсов — 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-огоцикла химиотерапии.

В другомисследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты,индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательномявлении — синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Данные пострегистрационных исследований

Впострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже.Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения снеопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частотуили причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Зуд, сыпь,крапивница.

Редко: синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности,включая анафилактические реакции.

Апрепитантявляется субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитанттакже является индуктором изофермента CYP2C9.

Влияниеапрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Приодновременном применении апрепитант, как умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, можетповышать концентрацию в плазме пероральных лекарственных препаратов, метаболизмкоторых происходит под действием изофермента CYP3A4. В меньшеймере апрепитант может повышать концентрацию в плазме принимаемых одновременновнутривенных лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит поддействием изофермента CYP3A4.

Препарат Эменд^®не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом ицизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 апрепитантомможет привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и кпотенциально серьезным и опасным для жизни явлениям.

Препарат Эменд^®необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим сопутствующуютерапию препаратами, метаболизирующимися главным образом через изофермент CYP3A4 и имеющимиузкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус,эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. Особыеуказания).

Апрепитантиндуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применениепрепарата Эменд^® с этими или другими препаратами, которыеметаболизируются изоферментом CYP2C9 (например,фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмеченовлияния препарата Эменд^® на площадь под кривой «концентрация-время»R (+)‑ или S (‑)‑варфарина,однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрацииS (‑)‑варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14%через 5 дней после окончания приема препарата Эменд^®. У пациентов,получающих терапию варфарином в течение длительного периода времени, следуеттщательно мониторировать МНО в течение 2 недель, и особенно на 7–10 дни посленачала приема препарата Эменд^® по 3-дневной схеме, во время каждогоцикла химиотерапии. Препарат Эменд^® уменьшает площадь под кривой«концентрация-время» толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23% в 4день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в однократнойдозе 500 мг принимался перед началом 3-х дневной схемы терапии препаратомЭменд^® в день 4, 8 и 15.

Антагонисты 5-НТ₃

Взаимодействиепрепарата Эменд^® с препаратами, являющимися субстратами переносчикаР-гликопротеина, маловероятно вследствие отсутствия взаимодействия препаратаЭменд^® с дигоксином. Апрепитант не оказывает клинически значимоговлияния на фармакокинетику антагонистов 5-НТ₃ рецепторов: ондансетрона,гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

Приодновременном приеме препарата Эменд^® и глюкокортикостероидовотмечено увеличение площади под кривой «концентрация-время» для дексаметазона,принимаемого внутрь, в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого внутривенно,в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, в 2,5 раза. В связи с этимдля достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона приприменении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, дозуметилпреднизолона при введении внутривенно снижают приблизительно на 25%, приприменении внутрь — на 50%.

Химиотерапевтические препараты

При применениипрепарата Эменд^® вместе с химиотерапевтическими препаратами,метаболизм которых главным образом или частично происходит при участииизофермента CYP3A4 (этопозид,винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел),дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдатьосторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести заними дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях былизафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться каквозможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Доцетаксел: в отдельномисследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (схемаприменения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетикудоцетаксела отмечено не было.

Винорелбин: в отдельномисследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (схемаприменения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетикувинорелбина отмечено не было.

Пероральные контрацептивы

Эффективностьгормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончанияприема препарата Эменд^® может быть снижена. Во время леченияпрепаратом Эменд^® и в течение 2 месяцев после приема последней дозыпрепарата Эменд^® следует применять альтернативные или резервныеметоды контрацепции.

Мидазолам

При одновременномпероральном приеме мидазолама и препарата Эменд^® отмечено увеличениеплощади под кривой «концентрация-время» мидазолама. Потенциальный эффектповышения концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов,метаболизм которых осуществляется через изофермент CYP3A4 (алпразолам,триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этихпрепаратов с препаратом Эменд^®.

Влияние другихлекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Одновременный прием препарата Эменд^® с препаратами, которые ингибируют активностьизофермента CYP3A4, можетпривести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать препарат Эменд^® в комбинации ссильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например,кетоконазолом). Однако одновременный прием препарата Эменд^® сумеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например,дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином,телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимыхизменений концентрации апрепитанта в плазме.

Одновременный прием препарата Эменд^® с препаратами, которые являются сильнымииндукторами изофермента CYP3A4 (например,рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшениюконцентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективностипрепарата Эменд^®. Также одновременное применение апрепитанта спрепаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется.

У пациентов сартериальной гипертензией легкой и средней степени прием таблетки апрепитанта,содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинациис дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 5 дней приводил кувеличению площади под кривой «концентрация-время» апрепитанта в 2 раза иодновременному увеличению площади под кривой «концентрация-время» дилтиазема в1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимымизменениям ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления посравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблетки в дозе, сопоставимой с85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе20 мг раз в день приводил к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» приблизительно на 25% и C_max приблизительнона 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Имеющиеся данные по применению высоких доз апрепитанта без химиотерапии (однократно до600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней)свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Сообщалось о возникновениисонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мгапрепитанта.

В случаепередозировки дальнейшую терапию препаратом Эменд^® следуетпрекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот кпрепарату не известен. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Всвязи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты,вызывающие рвоту, скорее всего, будут неэффективны. Гемодиализ неэффективен.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя