Вимпат (Раствор) в Омске

Показания

В качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у взрослых, подростков и детей 4 лет и старше с эпилепсией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата;

Атриовентрикулярная блокада II или III степени;

Редкие наследственные заболевания, связанные с непереносимостью фруктозы;

Фенилкетонурия;

Возраст до 4 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ≤30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности;

У пациентов с нарушением проводимости в анамнезе или тяжелыми заболеваниями сердца, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в анамнезе;

У пожилых пациентов с повышенным риском заболеваний сердца;

В комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR на электрокардиограмме (ЭКГ).

Состав

Действующее вещество: лакосамид 10,00 мг

Вспомогательные вещества: глицерол; кармеллоза натрия; сорбитол жидкий 70 %; Макрогол 4000; натрия хлорид; лимонная кислота безводная; ацесульфам калия; метилпарагидроксибензоат натрия; ароматизатор клубничный 501440 Т; ароматизатор маскирующий 501521 Т; вода очищенная.

Описание лекарственной формы

Прозрачная, слегка вязкая жидкость от бесцветного до желтого или желто-коричневого цвета с характерным фруктовым запахом.

Фармакокинетика

Всасывание

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация неизмененного лакосамида в плазме быстро увеличивается и достигает максимальных значений (C_max) через 0,5-4 ч. Лакосамид в лекарственной форме «таблетки» и «раствор для приема внутрь» биоэквивалентны. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 0,6 л/кг, степень связывания с белками плазмы – менее 15 %.

Метаболизм

95 % лакосамида выводится через почки в неизмененном виде и в виде метаболитов. Метаболизм лакосамида до конца не изучен. Основными соединениями, которые выводятся через почки, являются лакосамид в неизмененном виде и (около 40 % от дозы) и О- дезметилметаболит (менее 30%).

Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет примерно 20 % в моче, но в плазме крови обнаруживается лишь в небольших количествах (0 – 2 %) у некоторых субъектов. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0,5-2 %.

Данные in vitro показывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP), CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, способны катализировать образование О-дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом цитохрома CYP2C19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента цитохрома CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, результаты исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.

Концентрация О-дезметиллакосамида в плазме составляет примерно 15 % от концентрации лакосамида. Этот основной метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После приема внутрь и внутривенного введения лакосамида, помеченного радиоактивным изотопом, около 95% радиоактивности отмечалось в моче и менее 0,5 % - в кале. Период полувыведения неизмененного лакосамида составляет примерно 13 часов. Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза в день равновесная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме примерно в 2 раза.

Равновесная концентрация при применении разовой насыщающей дозы 200 мг сравнима с таковой при приеме внутрь 100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.

Раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.

Почечная недостаточность

Величина показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно до 30 % при легкой и умеренной почечной недостаточности и до 60 % при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми субъектами, в то время как C_max не изменяется. Лакосамид эффективно удаляется из плазмы в процессе гемодиализа. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа AUC снижается приблизительно на 50 %. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровень этого метаболита был увеличен и непрерывно возрастал в течение 24-часового наблюдения. До конца не ясно, может ли повышенная экспозиция метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа побочных эффектов, учитывая тот факт, что фармакологическая активность О-дезметилметаболита не была подтверждена.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (приблизительно на 50 % больше AUC_норм). Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Увеличение AUC лакосамида на 20 % у этих пациентов было отнесено за счет снижения непочечного клиренса. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые (старше 65 лет)

В исследовании у пожилых мужчин и женщин, включая 4 пациентов старше 75 лет, AUC была увеличена примерно на 30 % у мужчин и 50 % у женщин по сравнению с молодыми субъектами. Частично это объясняется сниженной массой тела. Нормализованные по массе тела различия составили, соответственно, 26 % у мужчин и 23 % у женщин. Также наблюдалась повышенная вариабельность показателя экспозиции лакосамида. В этом исследовании почечный клиренс лакосамида был снижен незначительно у пожилых пациентов.

Нет необходимости в общем снижении дозы, если только это не продиктовано снижением почечной функцией, например, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети и подростки

Фармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определен с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентрации вещества в плазме, полученных в КИ у 414 детей с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17,8 мг/кг/сут 2 раза в день. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и выше составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс был равен 1,04 л/ч, 1,32 л/ч и 1,86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30 кг и 50 кг, соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс лакосамида у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1,92 л/ч.

Фармакодинамика

Лакосамид предотвращал развитие приступов парциальной и первично генерализованной эпилепсии на большом количестве моделей на животных, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое или аддитивное противосудорожное действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Монотерапия

Эффективность лакосамида в качестве монотерапии была доказана в сравнительных клинических исследованиях (КИ) с карбамазепином (контролируемого высвобождения) у пациентов 16 лет или старше с ново- или ранее диагностированной эпилепсией. В исследовании принимали участие пациенты с неспровоцированными парциальными судорожными приступами с или без вторичной генерализации. Дозы, которые подбирали в зависимости от ответа на терапию, находились в пределах 400 – 1200 мг/сут для карбамазепина и 200 – 600 мг/сут для лакосамида. Продолжительность терапии составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.

Ожидаемый 6-ти месячный период без приступов был достигнут у 89,8 % пациентов, получавших терапию лакосамидом, и у 91,1 % пациентов - в группе карбамазепина.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) доля достигших 6-ти месячного периода без приступов была одинакова в обеих группах. Среди пожилых поддерживающую дозу лакосамида 200 мг/сут получали 55 (88,7 %) пациентов, а 400 мг/сут – 6 (9,7 %) пациентов; доза превышала 400 мг/сут у 1 пациента (1,6 %).

Переход на монотерапию

Эффективность и безопасность лакосамида при переходе на монотерапию (в дозе 400 мг или 300 мг в сутки) была изучена у пациентов в возрасте от 16 до 70 лет с неконтролируемыми парциальными приступами, принимающих стабильные дозы одного или двух противоэпилептических препаратов. Соответственно, 71,5 % и 70,7 % пациентов, поддерживали монотерапию в течение 57-105 дней.

Дополнительная терапия

Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии в рекомендуемых дозах (200 мг/сут, 400 мг/сут) была доказана в трех КИ. Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии в дозе 600 мг/сут также была показана в ходе контролируемых КИ, и, хотя эффективность дозы 600 мг/сут и 400 мг/сут была сопоставима, переносимость более высокой дозы была хуже из-за побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Поэтому, применение дозы лакосамида 600 мг/сут не рекомендуется. Максимальная рекомендованная доза составляет 400 мг/сут. Эти исследования с участием 1308 пациентов, имевших в анамнезе парциальные припадки на протяжении, в среднем, 23 лет, были разработаны для оценки эффективности и безопасности лакосамида при дополнительном назначении к 1-3 противоэпилептическим препаратам у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичной генерализации. Общая доля пациентов с 50 %-ным снижением частоты припадков в группах плацебо, лакосамида 200 мг/сут и лакосамида 400 мг/сут составила 23 %, 34 % и 40 %, соответственно.

Дети и подростки

Клинические проявления парциальных судорожных приступов у детей в возрасте старше 4 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых. Эффективность лакосамида у детей в возрасте 4 лет и старше была рассчитана по данным подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами; таким образом, при подборе соответствующих для детей и подростков доз (см. раздел «Способ применения и дозы») и подтверждении безопасности (см. раздел «Побочное действие») для них ожидался аналогичный ответ на терапию лакосамидом. Эффективность, спрогнозированная методом экстраполяции (см. выше), была подтверждена результатами КИ.

Начальная доза составляла 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела до 50 кг или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и выше; суточную дозу делили на 2 приема. В течение периода титрования коррекцию доз лакосамида проводили поэтапно, увеличивая на 1 или 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела до 50 кг или на 50 или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и выше с интервалами в одну неделю для достижения целевой поддерживающей дозы.

Статистически и клинически значимое снижение частоты парциальных судорожных приступов наблюдалось в течение 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения при сравнении данных в группах лакосамида и плацебо. В целом, доля пациентов со снижением частоты парциальных судорожных приступов, как минимум, на 50 % за 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения составила 52,9 % в группе, получавшей лечение лакосамидом, по сравнению с 33,3 % - в группе плацебо.

Побочные действия

Основываясь на анализе результатов объединенных КИ у 1308 пациентов с парциальными судорожными приступами, как минимум об одной нежелательной лекарственной реакции (НЛР) сообщали у 61,9 % пациентов, рандомизированных в группу лакосамида, и у 35,2 % пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Наиболее частыми НЛР (≥10%) при приеме лакосамида были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых НЛР зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть НЛР со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и желудочно-кишечного тракта обычно уменьшалась со временем.

Во всех контролируемых КИ, частота прекращения терапии из-за НЛР составила 12,2 % для пациентов в группе лакосамида и 1,6 % для пациентов в группе плацебо. Самой частой НЛР, приводящей к отмене терапии лакосамидом, было головокружение. Процент НЛР со стороны ЦНС, таких как головокружение, может быть выше после применения насыщающей дозы.

На основе анализа данных КИ эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином, наиболее частыми НЛР (≥10 %) при приеме лакосамида были головная боль и головокружение. Частота отмены терапии из-за НЛР составила 10,6 % для пациентов, принимавших лакосамид, и 15,6 % для пациентов, принимавших карбамазепин.

В таблице перечислены НЛР, отмеченные в ходе КИ и в пострегистрационной практике, с указанием их частоты. Частота распределена в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

1-      НЛР, выявленные в пострегистрационной практике

2-      см. раздел Описание отдельных нежелательных реакций

3-      По данным открытых исследований

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение лакосамида связано с дозозависимым удлинением интервала PR. Могут наблюдаться НЛР, связанные с удлинением интервала PR (например, атриовентрикулярная блокада, обморок, брадикардия). В клинических исследованиях дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией процент эпизодов атриовентрикулярной блокады I степени был невысок - 0,7 %, 0 %, 0,5 % и 0 % при применении лакосамида в дозах 200 мг, 400 мг, 600 мг и плацебо, соответственно. Атриовентрикулярной блокады II степени и выше в данных исследованиях отмечено не было. Тем не менее, в пострегистрационной практике сообщалось о случаях появления атриовентрикулярной блокады II и III степени при лечении лакосамидом. В сравнительном клиническом исследовании монотерапии лакосамидом в сравнении с карбамазепином (контролируемого высвобождения) частота увеличения интервала PR была сопоставима для обоих препаратов.

Обморок в клинических исследованиях дополнительной терапии лакосамидом встречался нечасто; частота обморока не отличалась в группах пациентов с эпилепсией, получавших лакосамид (n=944) (0,1 %) и получавших плацебо (0,3 %). В клинических исследованиях эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), обмороки наблюдались у 7 из 444 (1,6 %) пациентов, получавших лакосамид, и у 1 из 442 (0,2 %) пациентов, получавших карбамазепин (контролируемого высвобождения).

Фибрилляция и трепетание предсердий не были отмечены в краткосрочных клинических исследованиях, однако оба явления были отмечены в открытых исследованиях эпилепсии, а также в пострегистрационной практике.

Отклонения лабораторных показателей

В контролируемых КИ наблюдалось изменение печеночных проб у взрослых пациентов с парциальными судорожными приступами при применении от 1 до 3 противоэпилептических препаратов одновременно. Повышение аланинаминотрансферазы в 3 раза и более отмечали у 0,7 % (7/935) пациентов, принимавших препарат Вимпат®, и у 0 % (0/356), принимавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем

Были зарегистрированы реакции гиперчувствительности с поражение различных органов и систем (также известные как лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями, DRESS) у пациентов, получавших некоторые противоэпилептические препараты. Данные реакции проявляются различными симптомами, но чаще всего присутствуют лихорадка и сыпь, могут вовлекаться и другие системы органов. При подозрении на реакцию гиперчувствительности с поражением различных органов и систем прием лакосамида следует прекратить.

Дети и подростки

Профиль безопасности лакосамида в плацебо-контролируемых (см. подробную информацию об исследовании в разделе «Фармакодинамика. Клиническая эффективность и безопасность») и открытых КИ (n = 408) при проведении дополнительной терапии у детей в возрасте старше 4 лет соответствовал таковому у взрослых, хотя частота некоторых НЛР (сонливость, рвота и судороги) была увеличена. У детей и подростков появились также дополнительные НЛР (назофарингит, лихорадка, фарингит, снижение аппетита, вялость и нарушение поведения): назофарингит (15,7 %), рвота (14,7 %), сонливость (14,0 %), головокружение (13,5 %), лихорадка (13,0 %), судороги (7,8 %), снижение аппетита (5,9 %), фарингит (4,7 %), вялость (2,7 %) и нарушение поведения (1,7 %). В общей сложности у 67,8 % пациентов, получивших по результатам рандомизации лакосамид, и у 58,1 % пациентов, получивших плацебо, сообщалось, как минимум, об одной нежелательной реакции.

Пожилые пациенты

В исследовании монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином профиль безопасности у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов моложе 65 лет был сопоставим. Однако у пожилых пациентов наблюдалась более высокая частота (различие ≥5 %) следующих НЛР: падения, диареи и тремора, по сравнению с более молодыми пациентами. Наиболее частой НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов, в сравнении с более молодыми, была артриовентикулярная блокада I степени: ее регистрировали на фоне терапии лакосамидом у 4,8 % (3 из 62) пожилых пациентов и у 1,6 % (6 из 382) более молодых взрослых пациентов. Частота прекращения терапии лакосамидом из-за НЛР у пожилых пациентов составляла 21,0 % (13 из 62) и 9,2 % (35 из 382) - у более молодых взрослых пациентов. Эти различия между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами были аналогичны тем, которые наблюдались в группе препарата сравнения.

Взаимодействия

Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (включая противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы), и антиаритмическими препаратами. Однако в подгрупповом анализе КИ не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у пациентов, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.

Результаты исследований in vitro

Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами.

Исследования метаболизма in vitro показывают, что лакосамид не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2B6 и 2C9. В концентрациях, которые определялись в крови во время клинических исследований, лакосамид не ингибировал изоферменты CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что лакосамид не транспортируется Р-гликопротеином в кишечнике. Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, 2C19 и 3A4 способны катализировать образование О- дезметилметаболита.

Результаты исследований in vivo

По данным этих исследований лакосамид не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP2C19 и 3A4 до клинически значимого уровня. Лакосамид в дозе 200 мг 2 раза в день не влиял на AUC мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4; но при этом C_max мидазолама была слегка увеличена (30%). Лакосамид в дозе 300 мг 2 раза в день не влиял на фармакокинетику омепразола, метаболизирующегося изоферментами CYP2C19 и 3А4.

Омепразол, ингибитор изофермента CYP2C19 (40 мг 1 раз в день), клинически значимо не увеличивал экспозицию лакосамида. Таким образом, маловероятно, что умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19 могут оказывать клинически значимое влияние на системную экспозицию лакосамида.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лакосамида с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол) и изофермента CYP3А4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), которое может привести к увеличению системной экспозиции лакосамида. Данные взаимодействия не установлены in vivo, но возможны на основании данных, полученных in vitro.

Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызывать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении или отмене подобных фермент-индуцирующих препаратов следует соблюдать осторожность.

Противоэпилептические препараты

В исследованиях по взаимодействию лакосамид не оказывал существенного влияния на концентрацию карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме.

На основании популяционного фармакокинетического анализа сделан вывод, что сопутствующая терапия известными фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал в различных дозах, приводила к снижению общей системной экспозиции лакосамида на 25 % у взрослых пациентов и на 17 % - у детей и подростков.

Пероральные контрацептивы

Результаты исследований не выявили признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона при одновременном применении.

Прочие взаимодействия

Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено.

При одновременном применении с варфарином лакосамид не оказывает клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

Хотя фармакокинетических данных о взаимодействии лакосамида с алкогольными напитками нет, фармакодинамический эффект исключить нельзя.

Степень связывания лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15 %. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы, маловероятно.

Передозировки

Симптомы

Симптомы, возникающие после случайной или преднамеренной передозировки лакосамида, были преимущественно обусловлены поражением ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

• Виды НЛР у пациентов, принимавших дозы лакосамида от 400 мг до 800 мг и принимавших рекомендованные дозы лакосамида, клинически не отличались.
• К реакциям, отмеченным после приема свыше 800 мг, относились головокружение, тошнота, рвота, эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические судороги, эпилептический статус). Также были отмечены нарушения сердечной проводимости, шок и кома. Сообщается о летальных исходах у пациентов после острой передозировки несколькими граммами лакосамида.

Лечение

Специфического антидота для лечения передозировки лакосамида не существует. Рекомендуется применение общей поддерживающей и симптоматической терапии. При необходимости возможно использование гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакологическое действие

противоэпилептическое

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики