Ганцикловир в Омске

У взрослых и детей с 12 лет для лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) у пациентов с иммунодефицитом; для профилактики ЦМВ заболеваний у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органов или химиотерапии по поводу злокачественного новообразования).

Состав на один флакон

Действующее вещество:

Ганцикловир (в виде ганцикловира натрия) — 500 мг;

Вспомогательное вещество:

Натрия гидроксид — до pH 10,8–11,4.

Пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, уплотненная в таблетку, гигоскопична.

Фармакокинетика ганцикловира носит линейный характер после внутривенного введения в дозах от 1,6 до 5,0 мг/кг.

После внутривенной (в/в) инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ‑инфицированным пациентам или взрослым пациентам со СПИДом системная экспозиция (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0–24)) варьировалась от 18,8 до 26,0 мкг.ч/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (С_mах) находилась в диапазоне от 7,59 до 9,03 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет от 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость и через плацентарный барьер. Связь с белками плазмы — 1–2% при концентрациях ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл.

Метаболизм

Значимого метаболизма ганцикловира не происходит.

Выведение

Основной путь выведения ганцикловира — почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% от внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде в течение 24 часов.

У пациентов с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс — от 2,57±0,69 до 3,48±0,68 мл/мин/кг, что соответствует 90–101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек колеблется от 2,73±1,29 до 3,98±1,78 часа.

Фармакокинетика у особых гупп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетические исследования ганцикловира у пациентов старше 65 лет не проводились. Однако, поскольку ганцикловир преимущественно выводится почками, а почечный клиренс с возрастом снижается, у пожилых людей можно ожидать уменьшения общего клиренса и увеличения периода полувыведения ганцикловира (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Особые указания по дозированию»).

Нарушение функции почек

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечался средний системный клиренс 2,1, 1,0 и 0,3 мл/мин/кг.

У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения ганцикловира увеличен. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось увеличение периода полувыведения в 10 раз (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Особые указания по дозированию»).

Гемодиализ

Концентрация ганцикловира в плазме снижается приблизительно на 50% в течение 4‑часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Передозировка»).

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа — 3,3–4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, не проводились; данные о популяционной фармакокинетике отсутствуют. Поскольку ганцикловир выводится почками, не ожидается, что нарушение функции печени будет оказывать влияние на его фармакокинетику (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'‑дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1‑ого и 2‑ого типа (Herpes simplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Однако клинические исследования оганичивались оценкой эффективности препарата у пациентов, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы (UL97) с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6–24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень оганиченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC₅₀), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Вирусы, устойчивые к ганцикловиру, могут появиться после длительного применения ганцикловира или валганцикловира за счет ряда мутаций в гене вирусной киназы (UL97), ответственной за монофосфорилирование ганцикловира, или в гене вирусной полимеразы (UL54). Мутации в UL97 возникают раньше и чаще, чем в мутации в UL54. Вирус, содержащий мутации в гене UL97, устойчив к монотерапии ганцикловиром. При этом наиболее частыми заменами, связанными с резистентностью к ганцикловиру, были M460V/1, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Мутации в гене UL54 могут вызывать перекрестную резистентность к другим противовирусным препаратам, воздействующим на вирусную полимеразу, и наоборот. Аминокислотные замены в UL54, приводящие к перекрестной резистентности к ганцикловиру и цидофовиру, как правило, расположены в пределах экзонуклеазных доменов и области V, однако аминокислотные замены, приводящие к перекрестной резистентности к фоскарнету, могут располагаться в разных областях, но концентрируются в регионах II (кодон 696–742) и III (кодон 805–845) и между ними. Возможность вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых неоднократно отмечен неудовлетворительный клинический ответ или продолжающееся выделение вируса во время терапии.

У пациентов, получающих терапию ганцикловиром, наиболее серьезными и часто встречающимися нежелательными реакциями являются гематологические нарушения, а именно нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Другие нежелательные реакции описаны ниже.

Частота развития побочных эффектов приведена в следующей гадации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:

Часто — сепсис, гиподермит, инфекция мочевыводящих путей, кандидозы, включая кандидоз полости рта.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

Очень часто — нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто — миелосупрессия; редко — аганулоцитоз*, апластическая анемия*, ганулоцитопения*.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто — анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто — снижение аппетита, анорексия, снижение массы тела.

Психические расстройства:

Часто — депрессия, беспокойство, спутанность сознания, расстройства мышления; нечасто — возбуждение, психотическое расстройство; редко — галлюцинации*.

Со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, бессонница, дисгевзия, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружение; нечасто — тремор.

Со стороны органов чувств:

Часто — макулярный отек, отслоение сетчатки, плавающее помутнение стекловидного тела, боль в глазном яблоке, нечасто — нарушение зрения, конъюнктивит; часто — боль в ухе; нечасто — снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто — аритмия, гипотензия.

Со стороны органов дыхания:

Очень часто — одышка; часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто — диарея; часто — тошнота, рвота, боль в животе, боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия; нечасто — вздутие живота, язвенный стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — нарушение функции печени, увеличение щелочной фосфатазы крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы; нечасто — повышение активности аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Часто — дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто — алопеция, крапивница, сухость кожи; редко — сыпь*.

Со стороны опорно-двигательной системы:

Часто — боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны мочеполовой системы:

Часто — снижение клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — гематурия, почечная недостаточность, мужское бесплодие.

Общие расстройства и реакция в месте введения:

Часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, озноб, боль, боль в гуди, недомогание, слабость, реакция в месте введения.

* Частота развития данных побочных реакций основана на опыте пострегистрационного применения препарата. Частота развития остальных побочных реакций основана на результатах клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Риск развития нейтропении нельзя предсказать исходя из числа нейтрофилов до начала лечения. Как правило, нейтропения возникает в течение первой или второй недели начальной терапии и после введения кумулятивной дозы ≤200 мг/кг. Число клеток обычно нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения применения препарата или снижения дозы (см. раздел «Особые указания»).

Тромбоцитопения

У пациентов с низким исходным уровнем тромбоцитов (<100000/мкл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной иммуносупрессией, обусловленной применением иммуносупрессантов, риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом (см. раздел «Особые указания»). Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугожающими кровотечениями.

Судороги

У пациентов, получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались случаи судорог (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Отслойка сетчатки

Случаи отслойки сетчатки отмечались только в клинических исследованиях у пациентов со СПИДом, получавших лечение препаратом Ганцикловир по поводу ЦМВ ретинита.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения часто наблюдаются у пациентов, получающих ганцикловир. Препарат Ганцикловир следует вводить в соответствии с рекомендациями, представленными в разделе «Способ применения и дозы», для снижения риска возникновения местного раздражения тканей.

Имипенем-циластатин. У пациентов, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между ганцикловиром и имипенемом/циластатином. Имипенем/циластатин следует назначать в комбинации с препаратом Ганцикловир только в том случае, если возможные преимущества превышают риск (см. раздел «Особые указания»).

Возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек. Эти препараты включают аналоги нуклеозидов (например, зидовудин, диданозин, ставудин), иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (например, доксорубицин, винкристин, винбластин, гидроксимочевина) и противоинфекционные препараты (например, триметоприм/сульфамиды, дапсон, амфотерицин В, флуцитозин, пентамидин). Указанные препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Зидовудин. Учитывая то, что как ганцикловир, так и зидовудин может вызывать нейтропению и анемию, а также возможное фармакодинамическое взаимодействие при одновременном применении данных препаратов, вероятна непереносимость одновременного приема ганцикловира и зидовудина в стандартных рекомендованных дозах у некоторых пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Диданозин. Установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме стойко повышается. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивалась на 38–67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие в случае одновременного применения данных препаратов.

Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина (например, возникновение панкреатита) (см. раздел «Особые указания»).

Пробенецид. При одновременном приеме пробенецида и перорального ганцикловира наблюдалось уменьшение почечного клиренса ганцикловира (20%), что приводило к статистически значимому увеличению его экспозиции (40%). Эти изменения объясняются конкуренцией за канальцевую секрецию. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих пробенецид и препарат Ганцикловир, из-за возможного появления симптомов токсичности ганцикловира.

Микофенолата мофетил, ставудин, триметоприм: значимого фармакокинетического взаимодействия при применении ганцикловира в комбинации с микофенолата мофетилом, ставудином и триметопримом не наблюдалось. Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Передозировка внутривенно вводимого ганцикловира

Случаи передозировки отмечались при внутривенном введении ганцикловира, в том числе с летальным исходом, как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении препарата. При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

Гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, аплазию костного мозга, лейкопению, нейтропению, ганулоцитопению.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: нарастание гематурии у пациентов с уже имеющимся поражением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.

Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Для снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке препарата Ганцикловир можно применять гемодиализ и гидратацию (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых гупп пациентов»). У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами (см. раздел «Особые указания»).