Эменд, набор капсул 125 мг+80 мг, 3 шт. в Омске

Показания к применению Эменд, набор капсул 125 мг+80 мг, 3 шт.

Препарат Эменд^® в комбинации с другими противорвотными препаратами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами.

Противопоказания к применению Эменд, набор капсул 125 мг+80 мг, 3 шт.

Повышеннаячувствительность к апрепитанту или любому другому компоненту препарата.

Одновременноеприменение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Тяжелаяпеченочная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Детский возрастдо 18 лет.

Препаратсодержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими какнепереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицитсахаразы-изомальтазы не должны принимать препарат Эменд^®.

С осторожностью

Одновременноеприменение препарата Эменд^® с лекарственными препаратами, которыеметаболизируются главным образом через изофермент CYP3A4; с варфариноми гормональными контрацептивами (см. раздел «Особые указания»),

Побочные действия

Безопасностьапрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов.

Профилактикатошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Высокоэметогеннаятерапия

В клиническомисследовании принимали участие 544 пациента, получавших высокоэметогеннуютерапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжилитерапию (максимальное число курсов химиотерапии — 6). Трехдневный режим приемапрепарата Эменд^® в комбинации с ондансетроном и дексаметазономхорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных вклинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степенитяжести.

Наиболее частовстречаемыми нежелательными явлениями на фоне высокоэметогенной химиотерапии упациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ₃рецепторов и дексаметазоном, и наблюдаемыми с большей частотой, чем при терапииантагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном были: икота (4,6%,повышение активности аланинаминотрансферазы (2,8%), диспепсия (2,6%), запор(2,4%), головная боль (2,0%) и снижение аппетита (2,0%).

В дополнительномклиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные видывысокоэметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты сприменением апрепитанта и антагонистов 5-НТ₃ рецепторов идексаметазона либо только антагонистов 5-НТ₃ рецепторов идексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.

Умеренноэметогенная терапия

В клиническомисследовании с участием 868 пациентов наиболее часто встречаемым нежелательнымявлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавшихапрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ₃ рецепторов и дексаметазоном,и отмечаемым с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ₃рецепторов и дексаметазоном, была утомляемость (1,4%).

В объединенноманализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии упациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдалисьследующие связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большейчастотой, чем при стандартной терапии:

часто — от≥1/100 до <1/10, нечасто — от ≥1/1000 до <1/100). редко — от≥1/10000 до <1/1000.

Инфекционные ипаразитарные заболевания

Редко: кандидоз,стафилококковая инфекция.

Со сторонысистемы кроветворения

Нечасто: анемия,фебрильная нейтропения.

Нарушения состороны обмена веществ и питания

Часто: снижениеаппетита.

Редко: полидипсия.

Нарушенияпсихики

Нечасто: тревожность.

Редко: дезориентация,эйфория.

Со сторонынервной системы

Нечасто: головокружение,сонливость.

Редко: когнитивныенарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов зрения

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха

Редко: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: учащенноесердцебиение, приступообразные ощущения жара («приливы»).

Редко: брадикардия,сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: икота.

Редко: боль в горле,чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны системы пищеварения

Часто: диспепсия.

Нечасто: отрыжка,тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту,метеоризм.

Редко: твердый кал,перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит,вздутие живота.

Со стороны кожии подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: сыпь, акне.

Редко:фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи,зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко: мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почеки мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия.

Редко: поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Часто: повышениеактивности аланинаминотрансферазы.

Нечасто: повышениеактивности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы.

Редко: увеличениедиуреза, эритроцитурия, гипонатриемия, снижение массы тела, глюкозурия,нейтропения.

Общиерасстройства

Часто: утомляемость.

Нечасто: астения,недомогание.

Редко: отеки, ощущениедискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профильнежелательных явлений у пациентов, получающих высокоэметогенную и умеренноэметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное числокурсов — 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-огоцикла химиотерапии.

В другомисследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты,индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательномявлении — синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Данные пострегистрационных исследований

Впострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже.Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения снеопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частотуили причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Зуд, сыпь,крапивница.

Редко: синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности,включая анафилактические реакции.

Передозировки

Имеющиеся данные по применению высоких доз апрепитанта без химиотерапии (однократно до600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней)свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Сообщалось о возникновениисонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мгапрепитанта.

В случаепередозировки дальнейшую терапию препаратом Эменд^® следуетпрекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот кпрепарату не известен. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Всвязи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты,вызывающие рвоту, скорее всего, будут неэффективны. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействия

Апрепитантявляется субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитанттакже является индуктором изофермента CYP2C9.

Влияниеапрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Приодновременном применении апрепитант, как умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, можетповышать концентрацию в плазме пероральных лекарственных препаратов, метаболизмкоторых происходит под действием изофермента CYP3A4. В меньшеймере апрепитант может повышать концентрацию в плазме принимаемых одновременновнутривенных лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит поддействием изофермента CYP3A4.

Препарат Эменд^®не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом ицизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 апрепитантомможет привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и кпотенциально серьезным и опасным для жизни явлениям.

Препарат Эменд^®необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим сопутствующуютерапию препаратами, метаболизирующимися главным образом через изофермент CYP3A4 и имеющимиузкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус,эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. Особыеуказания).

Апрепитантиндуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применениепрепарата Эменд^® с этими или другими препаратами, которыеметаболизируются изоферментом CYP2C9 (например,фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмеченовлияния препарата Эменд^® на площадь под кривой «концентрация-время»R (+)‑ или S (‑)‑варфарина,однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрацииS (‑)‑варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14%через 5 дней после окончания приема препарата Эменд^®. У пациентов,получающих терапию варфарином в течение длительного периода времени, следуеттщательно мониторировать МНО в течение 2 недель, и особенно на 7–10 дни посленачала приема препарата Эменд^® по 3-дневной схеме, во время каждогоцикла химиотерапии. Препарат Эменд^® уменьшает площадь под кривой«концентрация-время» толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23% в 4день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в однократнойдозе 500 мг принимался перед началом 3-х дневной схемы терапии препаратомЭменд^® в день 4, 8 и 15.

Антагонисты 5-НТ₃

Взаимодействиепрепарата Эменд^® с препаратами, являющимися субстратами переносчикаР-гликопротеина, маловероятно вследствие отсутствия взаимодействия препаратаЭменд^® с дигоксином. Апрепитант не оказывает клинически значимоговлияния на фармакокинетику антагонистов 5-НТ₃ рецепторов: ондансетрона,гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

Приодновременном приеме препарата Эменд^® и глюкокортикостероидовотмечено увеличение площади под кривой «концентрация-время» для дексаметазона,принимаемого внутрь, в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого внутривенно,в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, в 2,5 раза. В связи с этимдля достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона приприменении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, дозуметилпреднизолона при введении внутривенно снижают приблизительно на 25%, приприменении внутрь — на 50%.

Химиотерапевтические препараты

При применениипрепарата Эменд^® вместе с химиотерапевтическими препаратами,метаболизм которых главным образом или частично происходит при участииизофермента CYP3A4 (этопозид,винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел),дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдатьосторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести заними дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях былизафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться каквозможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Доцетаксел: в отдельномисследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (схемаприменения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетикудоцетаксела отмечено не было.

Винорелбин: в отдельномисследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (схемаприменения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетикувинорелбина отмечено не было.

Пероральные контрацептивы

Эффективностьгормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончанияприема препарата Эменд^® может быть снижена. Во время леченияпрепаратом Эменд^® и в течение 2 месяцев после приема последней дозыпрепарата Эменд^® следует применять альтернативные или резервныеметоды контрацепции.

Мидазолам

При одновременномпероральном приеме мидазолама и препарата Эменд^® отмечено увеличениеплощади под кривой «концентрация-время» мидазолама. Потенциальный эффектповышения концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов,метаболизм которых осуществляется через изофермент CYP3A4 (алпразолам,триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этихпрепаратов с препаратом Эменд^®.

Влияние другихлекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Одновременный прием препарата Эменд^® с препаратами, которые ингибируют активностьизофермента CYP3A4, можетпривести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать препарат Эменд^® в комбинации ссильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например,кетоконазолом). Однако одновременный прием препарата Эменд^® сумеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например,дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином,телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимыхизменений концентрации апрепитанта в плазме.

Одновременный прием препарата Эменд^® с препаратами, которые являются сильнымииндукторами изофермента CYP3A4 (например,рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшениюконцентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективностипрепарата Эменд^®. Также одновременное применение апрепитанта спрепаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется.

У пациентов сартериальной гипертензией легкой и средней степени прием таблетки апрепитанта,содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинациис дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 5 дней приводил кувеличению площади под кривой «концентрация-время» апрепитанта в 2 раза иодновременному увеличению площади под кривой «концентрация-время» дилтиазема в1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимымизменениям ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления посравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблетки в дозе, сопоставимой с85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе20 мг раз в день приводил к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» приблизительно на 25% и C_max приблизительнона 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Фармакокинетика

Всасывание

Средняяабсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляетприблизительно 60–65%, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме(С_max) наблюдаетсяприблизительно через 4 часа (Т_max) после приемапрепарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клиническизначимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетикаапрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

Послеперорального приема препарата Эменд^® в дозе 125 мг в 1-й день изатем в дозе 80 мг в сутки во 2-ой и 3-й дни площадь под кривой«концентрация-время» на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19,5 мкгх час/мл в 1-й день и 20,1 мкг*час/мл на 3-й день. С_max составила1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигаласьприблизительно через 4 часа (Т_max) после приемапрепарата.

Распределение

Апрепитант связываетсяс белками плазмы более чем на 95%. Равновесный объем распределения (среднеегеометрическое Vd_ss) у человека составляет приблизительно 66 л.

Апрепитантпроникает через плаценту у крыс и гематоэнцефалический барьер у крыс и хорьков.

У человека апрепитантпроникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Апрепитантподвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления вморфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием изофермента CYP3A4, и лишьнебольшая часть препарата метаболизируется через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизмеапрепитанта не участвуют).

Выведение

Апрепитантэлиминируется главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками(5%). Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60до 84 мл/мин. Кажущийся конечный период полу выведения составляетприблизительно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетикау особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетикапрепарата Эменд^® у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты

Коррекции дозыпрепарата Эменд^® у пожилых пациентов не требуется. Послеперорального приема разовой дозы 125 мг препарата Эменд^® в 1-йдень и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни площадь под кривой«концентрация-время» на протяжении 24 часов у пожилых лиц (≥65 лет) былана 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет.С_max при этом былана 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлиськлинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозпрепарата Эменд^® у пациентов с легкой и средней степенью печеночнойнедостаточности не требуется. У пациентов с легкой степенью печеночнойнедостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы125 мг препарата Эменд^® в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и3-й дни площадь под кривой «концентрация-время» на протяжении 24-часов была на11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день, чем у здоровых добровольцев,получивших те же дозы препарата. У пациентов со средней степенью печеночнойнедостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под кривой«концентрация-время» апрепитанта на протяжении 24-часов была на 10% больше в1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получившихте же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.

Опыта примененияпрепарата Эменд^® у пациентов с тяжелой степенью печеночнойнедостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы упациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и пациентов стерминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, нетребуется.

Пациенты стяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) ипациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся вгемодиализе, получали препарат Эменд^® однократно в дозе 240 мг.

У пациентов стяжелой степенью почечной недостаточности площадь под кривой«концентрация-время» для суммарного апрепитанта (как связанного, так и несвязанного с белками) была снижена на 21%, а С_max была снижена на32% по cравнению создоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадии й почечнойнедостаточности, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой«концентрация-время» для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а С_max— на 32%. Всвязи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов спочечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация-время»фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентовдостоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенныйчерез 4 и 48 часов после приема препарата, не оказывал значимого влияния нафармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2% дозыпрепарата.

Пол

Коррекции дозпрепарата Эменд^® в зависимости от пола не требуется. Послеоднократного перорального приема препарата Эменд^® площадь под кривой«концентрация-время» (AUC_0-24ч) и С_max препарата уженщин были на 9% и 17% соответственно выше, чем у мужчин. Период полувыведения(T_1/2) апрепитанта уженщин был приблизительно на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий вовремени достижения максимальной концентрации (Т_max) между женщинамии мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокинетике препарата признаныклинически незначимыми.

Раса

Коррекции дозыпрепарата Эменд^® в зависимости от расы не требуется.

Индекс массы тела

Не влияет нафармакокинетику апрепитанта.

Фармакодинамика

Апрепитант — этоселективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁)субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов,переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые исеротониновые рецепт эры, которые являются мишенями существующих в настоящеевремя препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных схимиотерапией.

В доклиническихисследованиях было показано, что антагонисты NK₁ рецепторовпредупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами(например, цисплатином), за счет центрального механизма действия Апрепитантпроникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁ рецепторами.Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, таки отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этомпротиворвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

При беременности

Хорошоконтролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат Эменд^®не рекомендуется применять при беременности.

Несмотря на то,что данных о выделении апрепитанта в грудное молоко у кормящих женщин нет,следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препаратав связи с возможным нежелательным действием препарата Эменд^® нагрудных детей.

Специальные инструкции

Препарат Эменд^®следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающихлекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом черезизофермент CYP3A4 и имеют узкийтерапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус,эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил и хинидин(см. Взаимодействие с другим лекарственными средствами). Также совместноеприменение с иринотеканом должно был проведено с особой осторожностью ввидувозможного увеличения токсичности.

Одновременное применение препарата Эменд^® с варфарином может привести к клиническизначимому снижению МНО протромбинового времени. У пациентов, получающихдлительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО во времялечения препаратом Эменд^® и в течение 14 дней, в особенности через7–10 дней, после начала 3-х дневной схемы препарата Эменд^® прикаждом цикле химиотерапии.

Эффективностьгормональных контрацептивов может снизиться во врем; и в течение 28 дней послелечения препаратом Эменд^®. Во время лечения препаратом Эменд^®и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата Эменд^®следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований поизучению влияния препарата Эменд^® на способность управлятьтранспортными средствами или работать с механизмами не проводит ось. Следуетпринимать во внимание потенциальную возможность развития таких побочныхэффектов, как головокружение, сонливость, заторможенность и расстройствозрения. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться отвыполнения указанных видов деятельности.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C

Источники

Характеристики