Фостер в Новосибирске

Показания

Базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС + β2-адреномиметик длительного действия):

• у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС и β2-адреномиметиков быстрого действия;
• у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и β2-адреномиметиков длительного действия;

ХОБЛ:

• лечение бронхиальной обструкции у пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <50% от его расчетного нормального значения), у которых, несмотря на обычную бронходилатирующую терапию, сохраняются значимые симптомы данного заболевания.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к действующим и вспомогательным веществам препарата;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• беременность и роды;
• период грудного вскармливания;
• туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания;
• тиреотоксикоз;
• феохромоцитома;
• сахарный диабет;
• некорректируемая гипокалиемия (т.к. лечение β₂-адреномиметиками само по себе может вызывать потенциально опасную гипокалиемию, особенно при одновременном приеме препаратов, способных вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, ГКС и диуретики, а также в связи с тем, что у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипоксия может потенцировать эффекты, связанные с гипокалиемией) (см. «Особые указания»);
• идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• нарушения ритма сердца, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени и тахиаритмии;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• наличие аневризмы любой локализации;
• наличие других тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда, хронической ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, окклюзионных сосудистых поражений, особенно атеросклеротических);
• врожденное или развившееся при применении лекарственных препаратов удлинение интервала QTс ≥0,44 сек) (прием формотерола может вызывать удлинение интервала QTс).

Состав

Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота 1M - 0.014 мг, этанол безводный - 6.96 мг, норфлуран (1,1,1,2-тетрафторэтан) - 50.92 мг.

120 доз - баллончики алюминиевые (1) с дозирующим клапаном* и ингалятором - пачки картонные.
180 доз - баллончики алюминиевые (1) с дозирующим клапаном* и ингалятором - пачки картонные.

* Клапан и баллончик должны быть свободны от видимой коррозии.

Описание лекарственной формы

Бесцветный или слабо-желтый прозрачный раствор в алюминиевом баллончике. Клапан и баллончик должны быть свободны от видимой коррозии.

Фармакокинетика

Системная экспозиция действующих веществ (беклометазона дипропионата и формотерола) в фиксированной комбинации препарата Фостер сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев, принимавших однократно препарат Фостер (4 дозы по 100+6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) главного активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП), и его максимальная плазменная концентрация (C_max) при применении препарата Фостер были соответственно на 35 и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0,5 против 2 ч) при применении препарата Фостер по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.

После применения фиксированной комбинации (препарат Фостер) или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) максимальные плазменные концентрации формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения препарата Фостер, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.

Не получено данных, подтверждающих наличие ФКВ или ФДВ (системного) беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев использование спейсера АэроЧамбер Плюс^® в сравнении с использованием стандартного актуатора увеличивало поступление в легкие активного метаболита Б-17-МП и формотерола на 41 и 45% соответственно. Общая системная экспозиция формотерола не изменялась, общая системная экспозиция Б-17-МП снижалась на 10%, а общая системная экспозиция неизмененного беклометазона дипропионата увеличивалась.

Беклометазона дипропионат

Абсорбция, распределение и метаболизм. Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, который обладает более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство — беклометазона дипропионат. После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-MП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-MП составляет около 2 и 62% от номинальной дозы соответственно. После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 и 120 л/ч соответственно), небольшим V_ss в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и бóльшим V_d его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-MП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-MП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна. Связь с белками плазмы умеренно высокая.

Экскреция. Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с фекалиями в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. T_1/2 беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет 0,5 и 2,7 ч соответственно.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, т.к. он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: Б-21-МП, Б-17-МП и беклометазона. Не предполагается увеличения системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. они практически не выводятся почками.

Формотерол

Абсорбция и распределение. После ингаляции формотерол абсорбируется как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять, в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции, от 60 до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется как минимум 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь плазменные C_max неизменного формотерола достигаются в пределах 0,5–1 ч. Связь формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64%, с 34-процентным связыванием с альбумином. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении терапевтических доз. T_1/2 после приема внутрь составляет 2–3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 до 96 мкг является линейной.

Метаболизм. Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является O-деметилирование с последующей конъюгацией. В O-деметилировании формотерола участвуют изоферменты цитохрома P450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450.

Выведение. После однократной ингаляции формотерола в дозах от 12 до 96 мкг из порошкового ингалятора наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции формотерола. В среднем 8 и 25% дозы выделяется почками в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг T_1/2 из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40 и 60% соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером.

После приема формотерола внутрь (40–80 мкг) у здоровых добровольцев 6–10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8% дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов. В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с фекалиями. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Особые группы пациентов. Печеночная/почечная недостаточность: фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Фармакодинамика

Препарат Фостер содержит беклометазона дипропионат и формотерол. Эти два действующих вещества препарата с разными механизмами действия проявляют аддитивные эффекты в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Применяемый ингаляционно в рекомендуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие на уровне дыхательных путей и легких, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.

Формотерол является селективным агонистом β₂-адренергических рецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1–3 мин) и продолжается в течение 12 ч.

Бронхиальная астма

Клиническая эффективность препарата Фостер при его применении в качестве регулярной терапии. Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы.

В ходе клинического исследования было показано, что эффект на ФВД препарата Фостер соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает эффект на ФВД одного беклометазона дипропионата.

Клиническая эффективность препарата Фостер при его применении в качестве регулярной и облегчающей терапии (Maintenance And Reliever Therapy — MART). В клиническом исследовании, проведенном у взрослых пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой средней и тяжелой степени, проводилось сравнение эффективности препарата Фостер, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки) и по потребности для снятия симптомов астмы (в общей сложности до 8 ингаляций в сутки) и эффективности препарата Фостер, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки) плюс применение сальбутамола по потребности. Было показано, что препарат Фостер при его применении для регулярной терапии и для снятия симптомов астмы достоверно увеличивал время до развития первого тяжелого обострения бронхиальной астмы (определяемого, как утяжеление течения бронхиальной астмы, приводящее к госпитализации или лечению в блоке интенсивной терапии, или к необходимости приема пероральных ГКС в течение более чем 3 дней), по сравнению с применением препарата Фостер в качестве регулярной терапии плюс применение сальбутамола по потребности.

Частота развития тяжелого обострения бронхиальной астмы на 1 пациенто-год была значительно и статистически достоверно ниже в группе пациентов, получавших препарат Фостер в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов астмы, по сравнению с группой пациентов, принимавших препарат Фостер в качестве регулярной терапии и сальбутамол при симптомах астмы (0,1476 против 0,2239 соответственно). Пациенты в группе применения препарата Фостер в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов астмы достигали более значимого клинического улучшения в контроле над симптомами бронхиальной астмы.

В обеих группах наблюдалось одинаковое уменьшение среднего количества ингаляций препаратов для снятия симптомов астмы в сутки и процента пациентов, принимающих препараты для снятия симптомов астмы.

В другом клиническом исследовании, проведенном у пациентов с бронхиальной астмой, при применении провокации бронхоспазма метахолином было показано, что однократная доза препарата Фостер в дозе 100+6 мкг обеспечивала быстрый бронходилатирующий эффект и быстрое уменьшение одышки, подобно таковому при применении сальбутамола в дозе 200 мкг.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

У пациентов с тяжелой ХОБЛ (со средними значениями ОФВ₁ (объема форсированного выдоха за первую секунду), составляющими 42–43% от его расчетной нормы), препарат Фостер в дозе 100+6 мкг 2 раза в сутки вызывал улучшение показателя ОФВ₁, определяемого утром перед применением очередной ингаляционной дозы, сопоставимое с улучшением такового при применении фиксированной комбинации будесонид/формотерол (400+12 мкг 2 раза в сутки), и бóльшую эффективность по сравнению с монотерапией формотеролом (12 мкг 2 раза в сутки).

При применении препарата Фостер среднее количество обострений за год, определявшихся как стойкое усиление симптомов, требующее приема пероральных ГКС и/или антибиотиков, обращения в отделение неотложной помощи или госпитализации пациента, было подобным таковому при применении фиксированной комбинации будесонида и формотерола. В отношении частоты обострений ХОБЛ препарат Фостер не имел преимущества по сравнению с монотерапией формотеролом.

Побочные действия

Препарат Фостер содержит беклометазона дипропионат и формотерола фумарат, и поэтому следует ожидать, что он может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что их одновременное применение вызывает дополнительные побочные эффекты.

Нежелательные эффекты, которые ассоциировались с беклометазона дипропионатом и формотеролом, применяемыми в виде фиксированной комбинации в препарате Фостер и в виде отдельных препаратов, представленны ниже и сгруппированы по системно-органным классам. Частота их встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестная частота — по имеющимся данным определить частоту встречаемости нежелательного эффекта не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фарингит; нечасто — грипп, грибковые инфекции полости рта, кандидоз глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — гранулоцитопения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергический дерматит; очень редко — реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко — угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипокалиемия, гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — дисфория; очень редко — отклонения в поведении, нарушения сна, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко — глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — тубоотит.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, удлинение интервала QTc, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия; редко — желудочковые экстрасистолы, стенокардия; очень редко — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: нечасто — гиперемия, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; нечасто — ринит, кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, снижение эффективности или неэффективность ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма лекарственных препаратов и мероприятий; редко — парадоксальный бронхоспазм; очень редко — одышка, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны ЖКТ: нечасто — диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, гипергидроз; редко — крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы, миалгия; очень редко — замедление роста у детей и подростков.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко — периферические отеки; неизвестная частота — утомляемость.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — повышение C-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, повышение концентраций свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови; редко — повышение/снижение АД; очень редко —  снижение плотности костной ткани.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие пароксизмального бронхоспазма (см. «Особые указания»). Следующие из наблюдаемых нежелательных реакций обычно ассоциируются с формотеролом: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QTc. Следующие нежелательные реакции обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки. Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения препарата.

Кандидоз, протекающий с клинической симптоматикой, может лечиться с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения препаратом Фостер. При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропионат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении высоких доз ингаляционных ГКС в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения МПКТ, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы (см. также «Особые указания»). Могут также развиваться реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).

Взаимодействия

Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Препарат Фостер не следует применять одновременно с β-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев. При совместном применении препарата Фостер и других β-адренергических лекарственных препаратов возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие β-адренергические препараты.

Совместное применение препарата Фостер и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадин), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять QTc-интервал и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин натрия, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к β₂-адреномиметикам.

Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение артериального давления (АД).

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенированных углеводородов.

В результате применения β₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикостероидами, ГКС и диуретиками (см. «Особые указания»). Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Из-за содержания в препарате Фостер небольшого количества этанола имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол, у которых имеется повышенная чувствительностью к этанолу.

Передозировки

Ингаляционные дозы препарата Фостер до 12 кумулятивных доз аэрозоля (общая доза беклометазона дипропионата — 1200 мкг, формотерола — 72 мкг) были изучены у пациентов с бронхиальной астмой. Кумулятивное лечение не вызывало нежелательных эффектов на жизненно важные функции, и не наблюдалось ни серьезных, ни тяжелых нежелательных эффектов.

Симптомы: чрезмерно высокие дозы формотерола могут привести к эффектам, типичным для β₂-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение QTc-интервала, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.

Лечение: при появлении симптомов передозировки формотерола показано поддерживающее основные функции организма и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях госпитализация. Может быть рассмотрено применение кардиоселективных β-адреноблокаторов при соблюдении крайней осторожности, т.к. применение β-адреноблокаторов может вызвать бронхоспазм. Необходимо мониторирование содержания калия в плазме крови. Однократная ингаляция доз беклометазона дипропионата, значительно превышающих рекомендуемые дозы, может приводить к временному угнетению функции коры надпочечников. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку в большинстве случаев (по данным определения концентрации кортизола в плазме крови) нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. У таких пациентов следует продолжать лечение в дозе, достаточной для контроля над симптомами бронхиальной астмы.

Хроническая передозировка

Симптомы: при хроническом приеме чрезмерных доз беклометазона дипропионата может проявиться его системное действие: возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза. Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами.

К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав Фостера беклометазона. При хронической передозировке беклометазона дипропионата имеется риск угнетения функции коры надпочечников (см. «Особые указания»). При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

Лечение: следует продолжать в дозе, достаточной для достижения контроля над симптомами бронхиальной астмы.

Фармакологическое действие

противоастматическое

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики