Дутастерид в Новосибирске

Дутастерид

Препарат Дутастерид-Тева назначают пациентам: - в качестве монотерапии для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения её размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства. - в качестве комбинированной терапии с α1-адреноблокаторами для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения её размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства. В основном изучалась комбинация дутастерида и α1-адреноблокатора тамсулозина.

- Гиперчувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; - Женщины, дети и подростки; - Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

В 1 капсуле содержится: действующее вещество дутастерид 0,500 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321) 0,035мг, глицерол монокаприлокапрат, тип I 349,465 мг; оболочка капсулы: желатин 160,150 мг, глицерол (Е422) 95,329 мг, Opatint белый (G-18000) (глицерол (Е422) 3,812 мг, титана диоксид (Е171) 1,907 мг), Opatint желтый (G-12014) (глицерол (Е422) 0,642 мг, железа оксид желтый (Е172) 0,160 мг), триглицериды среднецепочечные (следовое количество).

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской на обеих сторонах и гравировкой «5» и «0» на одной из сторон. На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета. Линия разлома (риска) предназначена для разламывания таблетки на равные части.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской на обеих сторонах и гравировкой «5» и «0» на одной из сторон. На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета. Линия разлома (риска) предназначена для разламывания таблетки на равные части.

Всасывание. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 – 3 часов. Абсолютная биодоступность дутастерида составляет около 60 %. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи. Распределение. Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5 %). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % от равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % от равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5 % дутастерида. Метаболизм. In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных вторичных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют. После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидроксидутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных вторичных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна. Выведение. Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0 % до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39 %, 21 %, 7 % и 7 %, соответственно, и 6 минорных вторичных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы). При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимым от концентрации, так и не зависимым от концентрации. При однократном приеме дутастерида в дозе 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней. При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном, линейно, независимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3 – 5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4 – 6 месяцев после прекращения лечения. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после однократного приема 5 мг дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmax). Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (Т1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50 – 69 лет и старше 70 лет, к которым относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения концентрации ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов. Пациенты с нарушением функции почек Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1 % равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек. Пациенты с нарушением функции печени Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось.

Механизм действия. Дутастерид – двойной ингибитор 5-альфа-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5-альфа-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) – основной андроген, обуславливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Фармакодинамические свойства. Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1 – 2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 % и 90 % соответственно. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение концентрации ДГТ составило 94 % через 1 год и 93 % через 2 года, среднее увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови составило 19 % как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5-альфа-редуктазы и не приводит ни к одной из известных нежелательных реакций.

Применение дутастерида в качестве монотерапии Перечисленные ниже нежелательные реакции (НР) по данным контролируемых клинических исследований и данным пострегистрационного наблюдения – это отмеченные исследователями случаи, связанные с приемом препарата (с частотой возникновения, большей либо равной 1 %), которые отмечались с более высокой частотой у пациентов, лечившихся дутастеридом в течение первого года лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. НР по данным пострегистрационного опыта применения выявлены из случайно отобранных пострегистрационных отчетов; таким образом, реальная частота их возникновения неизвестна. НР систематизированы в соответствии с Классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить на основе имеющихся данных). Системно-органный класс Нежелательная реакция Частота возникновения по данным клинических исследований Частота возникновения в течение 1-го года лечения (n=2167) Частота возникновения в течение 2-го года лечения (n=1744) Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция* 6,0 % 1,7 % Изменение (снижение) либидо* 3,7 % 0,6 % Нарушения эякуляции*++ 1,8 % 0,5 % Изменения молочных желез+ 1,3 % 1,3 % Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции, включая высыпания, зуд, крапивницу, локализованный отек и отек Квинке Частота возникновения оценивалась по пострегистрационным данным Неизвестно Нарушения психики Депрессивное состояние Неизвестно Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция (в первую очередь, выпадение волос на теле), гипертрихоз Нечасто Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Тестикулярная боль и тестикулярный отек Неизвестно *данные НР в сексуальной сфере связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и сочетание с тамсулозином). Данные НР могут сохраняться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в сохранении данного эффекта неизвестна + включают болезненность и увеличение молочных желез ++ уменьшение объема спермы Применение дутастерида в комбинации с тамсулозином Результаты 4-летнего исследования CombAT, сравнивающего дутастерид 0,5 мг (n = 1623) и тамсулозина 0,4 мг (n = 1611) один раз в сутки в виде монотерапии или в комбинации, показали, что частота НР, оцененных исследователями как связанных с препаратом/комбинацией препаратов, в течении первого, второго, третьего и четвертого года исследования составляла соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % для монотерапии тамсулозином. Более высокая частота НР в группе комбинированной терапии в первый год лечения была связана с более высокой частотой репродуктивных расстройств, в частности нарушений эякуляции, наблюдаемых в этой группе. Сообщалось о следующих НР, оцененных исследователями как связанных с препаратом/комбинацией препаратов, встречающихся с частотой ≥ 1 % в течении первого года лечения в исследовании CombAT: частота этих НР в течении четырех лет исследования представлена в таблице ниже: Системно-органный класс Нежелательная реакция Количество пациентов (n) за период лечения и частота (%) возникновения за период лечения 1-й год 2-й год 3-й год 4-й год Комбинация1 (n = 1610) (n = 1428) (n = 1283) (n = 1200) Дутастерид (n = 1623) (n = 1464) (n = 1325) (n = 1200) Тамсулозин (n = 1611) (n = 1468) (n = 1281) (n = 1112) Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Комбинация 1,4 % 0,1 % ˂0,1 % 0,2 % Дутастерид 0,7 % 0,1 % ˂0,1 % ˂0,1 % Тамсулозин 1,3 % 0,4 % ˂0,1 % 0 % Нарушения со стороны сердца Сердечная недостаточность2 Комбинация 0,2 % 0,4 % 0,2 % 0,2 % Дутастерид ˂0,1 % 0,1 % ˂0,1 % 0 % Тамсулозин 0,1 % ˂0,1 % 0,4 % 0,2 % Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция3 Комбинация 6,3 % 1,8 % 0,9 % 0,4 % Дутастерид 5,1 % 1,6 % 0,6 % 0,3 % Тамсулозин 3,3 % 1,0 % 0,6 % 1,1 % Снижение либидо3 Комбинация 5,3 % 0,8 % 0,2 % 0 % Дутастерид 3,8 % 1,0 % 0,2 % 0 % Тамсулозин 2,5 % 0,7 % 0,2 % ˂0,1 % Нарушения эякуляции3,5 Комбинация 9 % 1,0 % 0,5 % ˂0,1 % Дутастерид 1,5 % 0,5 % 0,2 % 0,3 % Тамсулозин 2,7 % 0,5 % 0,2 % 0,3 % Изменения молочных желез4 Комбинация 2,1 % 0,8 % 0,9 % 0,6 % Дутастерид 1,7 % 1,2 % 0,5 % 0,7 % Тамсулозин 0,8 % 0,4 % 0,2 % 0 % 1комбинация = дутастерид 0,5 мг один раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки; 2включая хроническую сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, застойную кардиомиопатию; 3НР со стороны репродуктивной системы и молочных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные НР могут сохраняться после прекращения лечения и влияние дутастерида на сохранение данных НР неизвестно; 4включают болезненность и увеличение молочных желез; 5уменьшение объема спермы. См. также раздел «Особые указания».

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Следовательно, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать. При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) при одновременном применении с дутастеридом не уменьшают клиренс дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости корректировать его дозу. In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6. Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов. In vitro дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и колестирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось. При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторами, БМКК, глюкокортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы V-гo типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдалось.

Симптомы При применении дутастерида до 40 мг в день однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных нежелательных реакций к тем, что наблюдались на фоне приема 0,5 мг дутастерида, обнаружено не было. Лечение Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Фармакодинамика Механизм действия. Дутастерид – двойной ингибитор 5-альфа-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5-альфа-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) – основной андроген, обуславливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Фармакодинамические свойства. Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1 – 2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 % и 90 % соответственно. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение концентрации ДГТ составило 94 % через 1 год и 93 % через 2 года, среднее увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови составило 19 % как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5-альфа-редуктазы и не приводит ни к одной из известных нежелательных реакций. Фармакокинетика Всасывание. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 – 3 часов. Абсолютная биодоступность дутастерида составляет около 60 %. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи. Распределение. Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5 %). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % от равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % от равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5 % дутастерида. Метаболизм. In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных вторичных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют. После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидроксидутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных вторичных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна. Выведение. Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0 % до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39 %, 21 %, 7 % и 7 %, соответственно, и 6 минорных вторичных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы). При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимым от концентрации, так и не зависимым от концентрации. При однократном приеме дутастерида в дозе 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней. При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном, линейно, независимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3 – 5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4 – 6 месяцев после прекращения лечения. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после однократного приема 5 мг дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmax). Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (Т1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50 – 69 лет и старше 70 лет, к которым относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения концентрации ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов. Пациенты с нарушением функции почек Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1 % равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек. Пациенты с нарушением функции печени Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось.

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя