Темодал в Липецке
Инструкция по применению Темодал
Действующее вещество
ТемозоломидПоказания
- Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
- распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);
- выраженная миелосупрессия;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст — до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
С осторожностью
- Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо‑галактозная мальабсорбция;
- пожилой возраст (старше 70 лет);
- нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.
Состав
1 капсула дозировкой 140 мг содержит:
Активное вещество:
Темозоломид 140,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 246,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,4 мг, винная кислота 4,2 мг, стеариновая кислота 8,4 мг;
Состав оболочки капсулы:
Титана диоксид 1,827 мг, индигокармин 0,028 мг, натрия лаурилсульфат 0,138 мг, желатин q.s.
1 капсула дозировкой 180 мг содержит:
Активное вещество:
Темозоломид 180,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза 316,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, винная кислота 5,4 мг, стеариновая кислота 10,8 мг.
Состав оболочки капсулы:
Титана диоксид 1,921 мг, краситель железа оксид желтый 0,115 мг, краситель железа оксид красный 0,402 мг, натрия лаурилсульфат 0,137 мг, желатин q.s.
Состав чернил для нанесения надписи на оболочку капсул:
Черного цвета краситель содержит шеллак, этанол*, изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль, воду очищенную*, аммиак водный*, калия гидроксид и краситель железа оксид черный.
* Удаляются в процессе производства.
Описание лекарственной формы
Капсулы 140 мг
Капсулы размера № 0, с прозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета.
На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «TEMODAL», на корпусе — «140 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.
Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
Капсулы 180 мг
Капсулы размера № 0, с непрозрачными крышечкой красно-коричневого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «TEMODAL», на корпусе — «180 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
Фармакокинетика
Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 часа (самое раннее — через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4‑амино‑5‑имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Cmax на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 9%.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Фармакодинамика
Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Побочные действия
Опыт применения капсул в клинических исследованиях
У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщаюсь о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто — при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3–4 степени тяжести.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией, очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
В Таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
| Системно-органный класс | Комбинированная терапия (лучевая + темозоломид) n = 288* | Адъювантная терапия n = 224 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Часто: | Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта. | Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта. |
| Нечасто: |
| Herpes simplex, Herpes zoster гриппоподобный симптом. |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Часто: | Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения. | Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. |
| Нечасто: | Фебрильная нейтропения, анемия. | Лимфопения, петехии. |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | ||
| Нечасто: | Синдром Иценко‑Кушинга. | Синдром Иценко‑Кушинга. |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Очень часто: | Анорексия. | Анорексия. |
| Часто: | Гипергликемия, снижение массы тела. | Снижение массы тела. |
| Нечасто: | Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела. | Гипергликемия, повышение массы тела. |
| Нарушения психики | ||
| Часто: | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница. | Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница. |
| Нечасто: | Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации. | Галлюцинации, амнезия. |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Очень часто: | Головная боль. | Судороги, головная боль. |
| Часто: | Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезия, расстройство речи, тремор. | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушения речи, тремор. |
| Нечасто: | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушение, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологическое расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия. | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение. |
| Нарушения со стороны органа зрения | ||
| Часто: | Нечеткость зрения. | Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия. |
| Нечасто: | Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу. | Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз. |
| Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения | ||
| Часто: | Снижение слуха. | Снижение слуха, звон в ушах. |
| Нечасто: | Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе. | Глухота, головокружение, боль в ухе. |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Нечасто: | Сердцебиение. |
|
| Нарушения со стороны сосудов | ||
| Часто: | Кровоизлияния, отеки, отек ног. | Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног. |
| Нечасто: | Мозговое кровоизлияние, гипертония. | Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки. |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| Часто: | Одышка, кашель. | Одышка, кашель. |
| Нечасто: | Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа. | Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит. |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Очень часто: | Запор, тошнота, рвота. | Запор, тошнота, рвота. |
| Часто: | Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия. | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту. |
| Нечасто: |
| Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Очень часто: | Сыпь, алопеция. | Сыпь, алопеция. |
| Часто: | Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд. | Сухость кожи, зуд. |
| Нечасто: | Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации. | Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение. |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Часто: | Мышечная слабость, артралгия. | Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия. |
| Нечасто: | Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия. | Миопатия, боль в спине. |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Часто: | Учащенное мочеиспускание, недержание мочи. | Недержание мочи. |
| Нечасто: |
| Дизурия. |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | ||
| Нечасто: | Импотенция. | Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе. |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Очень часто: | Усталость | Усталость |
| Часто: | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса. | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса. |
| Нечасто: | Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда. | Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов. |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | ||
| Часто: | Повышение АЛТ. | Повышение АЛТ. |
| Нечасто: | Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение активности ACT. |
|
* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.
Лабораторные показатели
Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0–5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
В Таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темодал®.
Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Редко: | Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень часто: | Нейтропения или лимфопения (степень 3–4), тромбоцитопения (степень 3–4). |
| Нечасто: | Панцитопения, анемия (степень 3–4), лейкопения. |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень часто: | Анорексия. |
| Часто: | Снижение массы тела. |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто: | Головная боль. |
| Часто: | Сонливость, головокружение, парестезия. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
| Часто: | Одышка. |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто: | Рвота, тошнота, запор. |
| Часто: | Диарея, боль в животе, диспепсия. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Часто: | Сыпь, зуд, алопеция. |
| Очень редко: | Многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема. |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто: | Усталость. |
| Часто: | Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса. |
| Очень редко: | Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек. |
Результаты лабораторных исследовании
Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21‑м днем и 28‑м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
Пол
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 109/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20 × 109/л), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.
Пациенты детского возраста
Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.
Опыт применения темозоломида для внутривенного введения
Препарат Темодал® в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе препарата Темодал® в капсулах. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для внутривенного введения (n = 35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.
Постмаркетинговый опыт применения
Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения.
Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде
| Инфекционные и паразитарные заболевания1 | |
| Нечасто: | Цитомегаловирусная инфекция, реактивация таких инфекций как цитомегаловирус, вирус гепатита B2, герпетический менингоэнцефалит2, сепсис2. |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень редко: | Длительная панцитопения, апластическая анемия2. |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | |
| Очень редко: | Миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз. |
| Нарушения со стороны эндокринной системы1 | |
| Нечасто: | Несахарный диабет. |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | |
| Очень редко: | Интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность2. |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей1 | |
| Часто: | Повышение печеночных ферментов. |
| Нечасто: | Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность2. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | |
| Очень редко: | Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‑Джонсона. |
1 Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований.
2 Включая случаи с летальным исходом.
Взаимодействия
В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита — МТИК.
На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов H2‑рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темодал® совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Пациенты детского возраста
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.
Передозировки
Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.
Лечение
Антидот к препарату Темодал® не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости симптоматическая терапия.
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Фото Темодал
