Латуда в Липецке

Препарат Латуда^® показан у взрослых в возрасте 18 лет и старше:

-  для лечения шизофрении;

-  в качестве монотерапии при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия);

-  в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия).

-  повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав»;

-  одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), рифампицином, Зверобоем продырявленным;

-  возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

1 таблетка 20 мг содержит:

Активное вещество:

Луразидона гидрохлорид 20 мг;

Вспомогательные вещества:

Ядро — маннитол 35,5 мг, крахмал прежелатинизированный 20 мг, кроскармеллоза натрия 1 мг, гипромеллоза 2910 2,5 мг, магния стеарат 1 мг;

Пленочная оболочка — Опадрай^® белый^* 1,638 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

1 таблетка 40 мг содержит:

Активное вещество:

Луразидона гидрохлорид 40 мг;

Вспомогательные вещества:

Ядро — маннитол 71 мг, крахмал прежелатинизированный 40 мг, кроскармеллоза натрия 2 мг, гипромеллоза 2910 5 мг, магния стеарат 2 мг;

Пленочная оболочка — Опадрай^® белый^* 2,6 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

1 таблетка 80 мг содержит:

Активное вещество:

Луразидона гидрохлорид 80 мг;

Вспомогательные вещества:

Ядро — маннитол 142 мг, крахмал прежелатинизированный 80 мг, кроскармеллоза натрия 4 мг, гипромеллоза 2910 10 мг, магния стеарат 4 мг;

Пленочная оболочка — Опадрай^® белый^* 4,128 мг, краситель железа оксид желтый 0,08 мг, индигокармин лак алюминиевый 0,11 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

^* Опадрай^® белый (для таблеток всех дозировок) содержит: гипромеллоза 2910 65%, титана диоксид 20%, макрогол-8000 15%.

Таблетки 20 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «L 20» на одной стороне.

Таблетки 40 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «L 40» на одной стороне.

Таблетки 80 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «L 80» на одной стороне.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (C_max) в крови составляет от 1 до 3 часов.

После приема луразидона с пищей средняя C_max и площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) увеличивались в 2–3 и 1,5–2 раза, соответственно, по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

Распределение

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99%) связывается белками плазмы крови.

Метаболизм

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома Р₄₅₀ CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-дезалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S‑окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID‑14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID‑14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220 приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно.

Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3А4.

Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID‑14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1А1, CYP1А2, CYP2А6, CYP4А11, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эффекта (прямого или зависимого от времени, IC >5,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2В6, CYP2C8, CYP2С9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3А4, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р‑гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (OCT1). Луразидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на OATP1B1, OATP1B3, транспортеры органических катионов второго типов (OCT2), транспортеры органических анионов первого (OAT1) и третьего типов (OAT3), почечные транспортеры MATE1 и MATE2K или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение

Период полувыведения составляет около 20–40 часов. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% препарата выводится кишечником и около 19% — почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,9 и 2,0 раза, соответственно. Нет клинических данных о применении луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин).

Половая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Курение

Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Дети

Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6–12 лет и у 56 подростков в возрасте 13–17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6–17 лет) или 160 мг (только пациентам 10–17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала четкая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте 6–17 лет, в целом, были сопоставимыми с таковыми у взрослых.

В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в дозах от 20 до 160 мг.

Клинические данные

Шизофрения

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6‑недельных КИ, у пациентов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ, составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6 неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС — валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эффективности — показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (ШОКВ‑Т). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение ≥30% относительно исходного значения по сумме баллов по ШПНС). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы.

Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день продемонстрирована в 12‑месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг раз в день). Луразидон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно большее увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стандартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м², соответственно) по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м², соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.

В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты получали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследовании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значимой, но не достигла таковой.

В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купирования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи луразидона, пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения приема луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении. Первичный анализ длительности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (р = 0,039). Оценка вероятности рецидива на 28 неделе по методу Каплана-Майера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% — в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28 неделе составила 58,2% для пациентов группы луразидона и 69,9% для пациентов группы плацебо (р = 0,072).

Депрессивные эпизоды, обусловленные биполярным аффективным расстройством I типа

Монотерапия

Эффективность луразидона в виде монотерапии изучали в ходе 6‑недельного, многоцентрового, рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования у взрослых пациентов (средний возраст 41,5 лет, диапазон от 18 до 74 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства I типа пересмотренного РДСПР-IV, с быстрой цикличностью или без нее, а также без признаков психоза (N = 485). Пациенты были рандомизированы для приема луразидона в двух диапазонах дозирования (от 20 до 60 мг/дн и от 80 до 120 мг/дн) или плацебо.

В этом исследовании основным инструментом оценки депрессивных симптомов была шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (ШМАОД) — клинически ранжированная шкала из 10 пунктов с суммой баллов в диапазоне от 0 (признаки депрессии отсутствуют) до 60 (максимальный балл). Первичной конечной точкой являлось изменение от исходного уровня оценки по ШМАОД к 6‑й неделе. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была ШОКВ-Т — клинически ранжированная шкала, которая оценивает текущее состояние здоровья пациента с биполярным заболеванием по 7‑ми бальной шкале; при этом, чем больше сумма баллов, тем тяжелее заболевание.

Для обоих интервалов доз луразидон превосходил плацебо по степени уменьшения баллов по ШМАОД и ШОКВ-Т к 6‑й неделе. Прием препарата в более высоких дозах (от 80 до 120 мг в день) в среднем не обеспечивал дополнительной эффективности по сравнению с более низкими дозами (от 20 до 60 мг в день).

Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты

Эффективность луразидона в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты была установлена в 6‑недельном, многоцентровом, рандомизированном, двойном‑слепом, плацебо‑контролируемом исследовании у взрослых пациентов (средний возраст 41,7 лет, диапазон от 18 до 72 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства I типа пересмотренного РДСПР-IV, с быстрой цикличностью или без нее, а также без признаков психоза (N = 340). Пациенты с сохранявшейся симптоматикой после лечения препаратами лития или вальпроевой кислоты были рандомизированы для приема луразидона в дозах от 20 до 120 мг/дн или плацебо.

Основным инструментом для оценки депрессивных симптомов была ШМАОД. Первичной конечной точкой являлось изменение от исходного уровня оценки по ШМАОД к 6‑й неделе лечения. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была шкала ШОКВ-Т.

Луразидон в качестве дополнительной терапии с препаратами лития и вальпроевой кислоты превосходил плацебо по степени снижения баллов по ШМАОД и ШОКВ-Т к 6‑й неделе лечения.

Резюме профиля безопасности

Шизофрения

Безопасность луразидона оценивали на фоне применения его в дозах от 20 до 160 мг в ходе КИ у пациентов с шизофренией в течение 52 недель и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) (≥10%) были акатизия и сонливость, которые имели дозозависимый характер при приеме препарата в дозах до 120 мг в день.

НЛР, приведенные ниже, классифицированы по классу систем органов и предпочтительной терминологии. Частота НЛР, приведенная в Таблице 1, определена по данным клинических исследований. Частота НЛР определялась согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции по результатам объединенного анализа у больных шизофренией

^* Термин «сонливость» объединяет термины НЛР: гиперсомния, гиперсомнолентность, седация и сонливость.

^** Термин «паркинсонизм» объединяет термины НЛР: брадикинезия, ригидность по типу «зубчатого колеса», слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, мышечная ригидность, паркинсонизм, замедление психомоторной активности и тремор.

^*** Термин «дистония» объединяет термины НЛР: дистония, окулогирный криз, оромандибулярная дистония, спазм языка, кривошея и тризм.

^**** НЛР, выявленные в ходе контролируемых и неконтролируемых КИ 2 и 3 фаз, но небольшое количество случаев не позволяет оценить частоту.

^***** Гиперчувствительность может включать такие симптомы как отек гортани, отек языка, крапивница или симптомы ангионевротического отека, сыпь или зуд (перечисленные в Таблице 1 в разделе «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»).

Биполярная депрессия (монотерапия)

Представленные ниже данные основываются на краткосрочных плацебо-контролируемых до регистрационных исследованиях биполярной депрессии у пациентов, получавших препарат Латуда^® в дозах от 20 мг до 120 мг в день (n = 331).

Наиболее часто наблюдаемыми НЛР (частота возникновения новых случаев ≥5% и, как минимум, в два раза чаще, чем для плацебо) у пациентов, получавших препарат Латуда^®, были акатизия, экстрапирамидные симптомы, сонливость, тошнота, рвота, диарея и тревожность. Не зарегистрировано НЛР, которые привели к прекращению лечения и наблюдались, как минимум, у 2% участников, получавших препарат Латуда^®, и возникали, как минимум в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо.

Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты

Представленные данные основываются на двух краткосрочных плацебо-контролируемых до регистрационных исследованиях биполярной депрессии у пациентов, получавших препарат Латуда^® в качестве дополнительной терапии с препаратами лития и вальпроевой кислоты в дозах от 20 до 120 мг в день (n = 360).

Наиболее часто наблюдаемыми НЛР (частота возникновения новых случаев ≥5% и, как минимум, в два раза чаще, чем для плацебо) у пациентов, получавших препарат Латуда^®, были акатизия и сонливость.

Не зарегистрировано НЛР, которые привели к прекращению лечения и наблюдались, как минимум, у 2% участников, получавших препарат Латуда^®, и возникали, как минимум в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

В процессе пострегистрационного наблюдения сообщалось о клинически значимых реакциях со стороны кожи и других реакциях гиперчувствительности, связанных с применением луразидона, включая несколько сообщений о развитии синдрома Стивена‑Джонсона.

Реакции, представляющие особый интерес для данного класса препаратов

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированных явлений, связанных с экстрапирамидными нарушениями, за исключением акатизии и беспокойства, составила 13,5% у пациентов, получавших луразидон, и 5,8% — у пациентов, получавших плацебо. Частота случаев акатизии у пациентов, получавших луразидон, составила 12,9%, у пациентов, получающих плацебо, — 3,0%.

Биполярная депрессия

Монотерапия

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях биполярной депрессии у пациентов, получавших препарат Латуда^® в виде монотерапии, частота развития НЛР, связанных с ЭПС, исключая акатизию и беспокойство, составила 6,9% по сравнению с 2,4% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития акатизии у пациентов, получавших препарат Латуда^®, составила 9,4% по сравнению с 2,4% у пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях препарата Латуда^® в качестве дополнительной терапии биполярной депрессии у пациентов, получавших препараты лития и вальпроевой кислоты, частота НЛР, связанных с ЭПС, исключая акатизию и беспокойство, составила 13,9% по сравнению с 8,7% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития акатизии у пациентов, получавших препарат Латуда^®, составила 10,8% по сравнению с 4,8% у пациентов, получавших плацебо.

Дистония

Симптомы дистонии, длительные патологические сокращения групп мышц, могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда развивается чувство сжимания горла, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузия языка. Хотя эти симптомы могут появляться при применении препарата в низких дозах, они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести при применении антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения в высоких дозах. Повышен риск развития острой дистонии у мужчин и у пациентов более молодого возраста.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен. Частота развития венозных тромбоэмболий неизвестна.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Фармакодинамическое взаимодействие

Так как Латуда^® действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в комбинации с другими препаратами центрального действия и с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Латуда^® с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими, как антиаритмические препараты класса 1А (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).

Фармакокинетическое взаимодействие

Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не изучалось. Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.

Способность других препаратов влиять на препарат Латуда^®

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосредован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются, главным образом, с участием изофермента CYP3А4.

Ингибиторы изофермента CYP3А4

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3А4, кетоконазолом, приводит к 9- и 6‑кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283, соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что, при одновременном применении, умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4 приводят к 2–5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3А4.

Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3А4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Индукторы изофермента CYP3А4

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изофермента CYP3А4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, Зверобоем продырявленным, см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3А4, рифампицином, приводит к 6‑кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампренавиром, апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофермента CYP3А4, предположительно, может привести менее чем к 2‑кратному уменьшению экспозиции луразидона, во время применения и в течение до двух недель после прекращения приема индукторов изофермента CYP3А4.

При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3А4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректировать дозу в случае необходимости.

Литий

При совместном применении с препаратами лития необходимости в коррекции дозы луразидона нет.

Вальпроевая кислота

При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты необходимости в коррекции дозы луразидона нет. Исследований, направленных на изучение межлекарственных взаимодействий вальпроатов и препарата Латуда^®, не проводилось. На основании фармакокинетических данных, полученных в исследованиях биполярной депрессии, концентрация вальпроевой кислоты не влияла на концентрацию луразидона, и наоборот.

Транспортеры

Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновременное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увеличивать экспозицию луразидона.

Способность луразидона влиять на другие препараты

Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофермента CYP3А4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза.

Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и субстратов изофермента CYP3А4 с известным узким терапевтическим диапазоном (например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Можно применять луразидон в комбинации с дигоксином (субстратом Р‑гликопротеина), так как при одновременном их применении экспозиция дигоксина не увеличивалась, и только незначительно увеличивалась C_max (в 1,3 раза). Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера Р‑гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования Р‑гликопротеина в кишечнике. Одновременное применение субстрата Р‑гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике. Одновременное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению концентрации этих субстратов в крови.

Одновременное применение луразидона с препаратами лития показало, что литий не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику луразидона. Таким образом, не требуется коррекции дозы луразидона при применении в комбинации с препаратами лития. Луразидон не влияет на концентрацию лития. Не требуется коррекции дозы препаратов вальпроевой кислоты при совместном применении с луразидоном.

По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение луразидона и комбинированных пероральных контрацептивов, включая норгестим и этинилэстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому эффекту луразидона на фармакокинетику контрацептивов или на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацептивами.

Лечение

Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, в случае передозировки необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Надлежащее наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать мониторирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. При необходимости применения антиаритмической терапии следует учитывать, что такие препараты, как дизопирамид, прокаинамид и хинидин, потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с аналогичным действием луразидона и приводить к гипотензии.

Гипотензию и сосудистый коллапс купируют при помощи соответствующей терапии. Препараты, стимулирующие бета-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в условиях индуцированной луразидоном блокады альфа-адренорецепторов, поэтому не следует применять адреналин, допамин и другие симпатомиметики, стимулирующие бета-адренорецепторы, в случае передозировки луразидона. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические препараты.

В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств.

Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.