Энтекавир в Липецке

Показания

Хронический гепатит В у взрослых:
• с компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT)) и гистологическим подтверждением признаков воспалительного процесса и/или фиброза печени;
• с декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 18 лет;
• период гудного вскармливания.

Состав

1 таблетка 0,5 мг содержит:
Действующее вещество: энтекавира моногидрат - 0,5325 мг (соответствует 0,5 мг энтекавира*);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** -120,4675 мг (120,5 мг), целлюлоза микрокристаллическая - 69,0 мг, кросповидон - 8,0 мг, магния стеарат - 2,0 мг; состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 - 6,485 мг, макрогол 6000 - 1,6 мг, титана диоксид - 1,44 мг, тальк - 0,475 мг.
*Теоретическое значение. Фактическое значение используемого количества энтекавира зависит от фактического анализа действующего вещества («как есть» примерно от 93 до 94%) и корректируется содержанием лактозы моногидрата.
** Теоретическое значение. Фактическое используемое количество лактозы моногидрата зависит от фактического используемого количества действующего вещества.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гавировкой «SZ» с одной стороны и «108» с другой стороны.

Фармакокинетика

Абсорбция. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе 0,1-1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение Стmах и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в сутки, при этом концентрация в плазме крови возрастает примерно в 2 раза. Сmах и минимальная концентрация в плазме крови (Cmin) в равновесном состоянии составляли 4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при приеме 0,5 мг; 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при приеме 1 мг энтекавира. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров или с низким содержанием жиров отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1,5 ч при приеме с пищей и 0,75 ч при приеме натощак), снижение Сmах на 44-46% и AUC на 18-20%.
Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем жидкости в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.
Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP450. После введения меченного |4С-энтекавира людям и крысам не выявлено окисленных или ацетилированных метаболитов, а метаболиты II фазы (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения Стах концентрация энтекавира в плазме крови снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 ч. При приеме препарата один раз в сутки происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, т.е. эффективный период полувыведения составил примерно 24 ч.
Энтекавир преимущественно выводится почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и варьирует в диапазоне 360-471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Фармакодинамика

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом (дезоксигуанозина-ТФ) энтекавира-ТФ ингибирует все 3 вида функциональной активности вирусной полимеразы: (1)прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити ДНК из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз ?, ? и ? со значениями Kj 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении ?-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Побочные действия

У пациентов с компенсированным поражением печени в клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями, которые имели как минимум возможную связь с применением энтекавира, были головная боль (9%), утомляемость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Также наблюдалось обострение гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. Описание отдельных нежелательных реакций).
Оценка нежелательных реакций основана на пострегистрационном наблюдении и 4 клинических исследованиях, в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом В и компенсированным поражением печени получали терапию энтекавиром (п=862) или ламивудином (п=858) по двойной слепой схеме в течение периода до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, в том числе лабораторные отклонения, были сопоставимы при применении энтекавира в дозе 0,5 мг в сутки (679 HBeAg-позитивных или HBeAg-негативных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получали лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавира в дозе 1 мг в сутки (183 резистентных к ламивудину пациента получали лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудина.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы редко: анафилактоидные реакции.
Нарушения психики часто: бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы часто: головная боль, головокружение, сонливость.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей нечасто: сыпь, алопеция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения часто: утомляемость.
Сообщались случаи лактоацидоза, часто в сочетании с декомпенсацией печеночной функции, другими серьезными заболеваниями или применением других препаратов (си. раздел «Особыеуказания»).
Лечение в течение периода более 48 недель: при длительном лечении энтекавиром с медианой продолжительности 96 недель новых значимых сигналов по безопасности выявлено не было.
Описание отдельных нежелательных реакций
Лабораторные отклонения: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 5% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН (верхняя ганица нормы) и более чем в 2 раза от исходного значения. Концентрация альбумина <2,5 г/дл отмечалась у <1% пациентов, повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 11% пациентов и количество тромбоцитов <50 000/мм3 - у <1% пациентов.
В клинических исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов у 4% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН и более чем в 2 раза от исходного значения. Повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения отмечалось у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 18% пациентов и количество тромбоцитов 50000/мм3 - у <1% пациентов.
Обострения в процессе лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение ламивудином. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение ламивудином, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение ламивудином. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения активности АЛТ во время лечения составила 4-5 недель. В целом, активность АЛТ снижалась при продолжении лечения и в большинстве случаев была связана со снижением вирусной нагузки на >2 logio/мл, что предшествовало повышению активности АЛТ или совпадало с ним. В ходе лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени.
Обострения после прекращения лечения: обострение гепатита описано у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита В, включая терапию энтекавиром. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение активности АЛТ >10 ВГН и в >2 раза от референсного значения (минимального исходного или последнего измеренного после окончания лечения) во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, ранее не получавших нуклеозиды, медиана времени до повышения активности АЛТ составила 23-24 недели, в 86% случаев (24 из 28) повышение активности АЛТ возникало у HBeAg-негативных пациентов. В исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов (с последующим наблюдением только оганиченного количества пациентов) у 11% пациентов, получавших лечение энтекавиром (и ни у одного пациента, получавшего лечение ламивудином) наблюдалось повышение активности АЛТ во время дальнейшего наблюдения после лечения.
В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если пациенты достигали предварительно заданного ответа. Если терапия прекращалась без учета ответа на лечение, частота случаев повышения активности АЛТ после лечения могла быть выше.

Взаимодействия

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном применении энтекавира и лекарственных средств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации энтекавира или этих лекарственных средств в сыворотке крови. Не выявлено значимых фармакокинетических взаимодействий с ламивудином, адефовиром или тенофовиром.
Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. При одновременном применении энтекавира с такими препаратами следует проводить тщательное медицинское наблюдение.

Передозировки

Данные по передозировке энтекавира у пациентов оганичены.
У здоровых добровольцев, получавших дозы до 20 мг/сут препарата в течение периода до 14 дней и однократные дозы до 40 мг, не отмечалось непредвиденных нежелательных реакций.
Если произошла передозировка, за пациентом следует вести наблюдение для выявления признаков токсичности и назначить стандартную поддерживающую терапию по необходимости.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, аналог нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита B (HBV). Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата, имеющего внутриклеточный период полужизни 15 ч. Внутриклеточная концентрация энтекавира трифосфата прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня "плато". Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-трифосфат, энтекавира трифосфат ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: 1) прайминг HBV полимеразы, 2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной и-РНК и 3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, βи δ с Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира трифосфата и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.  

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики