Оксалиплатин в Красноярске

Показания

-  Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;

-  метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

-  метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

-  рак яичников (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания

-  Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим производным платины, а также к любому другому компоненту препарата;

-  миелосупрессия (число нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100000/мкл) перед первым курсом лечения;

-  периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями перед первым курсом лечения;

-  беременность;

-  период грудного вскармливания;

-  детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

-  Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования) (см. разделы «Способы применения и дозы», «Особые указания»);

-  у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-  при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Состав

Один флакон с препаратом содержит:

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакокинетика

В организме оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и при введении в дозе 130 мг/м² не определяется в неизмененном виде в плазме к концу 2‑часовой инфузии, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни оксалиплатина, связанного с этими матрицами, приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале. При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса платины с 17,6 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час, а также значительное уменьшение объема распределения с 330 ± 40,9 литров до 241 ± 36,11 литров. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс 1,2‑диаминоциклогексаном и оксалатной группой. Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергичное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК с образованием меж‑ и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой (FU/FA) являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, мукозит), системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, данные нарушения чаще и с большей степенью тяжести проявляются при сочетании оксалиплатина с FU/FA чем при применении лишь FU/FA.

Частота развития перечисленных ниже побочных эффектов определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/фолиниевой кислотой (данные клинических исследований и постмаркетингового опыта применения)

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела (при проведении адъювантной терапии);

Часто — гиперкреатининемия, снижение массы тела (при лечении метастатического рака).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции;

Часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы);

Нечасто — сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения:

-  частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинатом по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, возрастает частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%);

-  тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом);

-  тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1 × 10⁹/л) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40% по сравнению с <3% пациентов);

Часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень);

Редко — иммуноаллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные случаи (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор (тяжелые диарея и/или рвота могут вызвать развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушения функции почек, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек); боли в животе;

Часто — диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки;

Нечасто — кишечная непроходимость, обструкция кишечника;

Редко — колит (включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile), панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:

-  Острые нейросенсорные нарушения.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2‑часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата, самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Другие редко встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

-  Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%–95% пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность, являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

-  Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

-  Головная боль.

Часто — головокружение, моторный неврит, менингизм;

Редко — дизартрия, выпадение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики

Часто — депрессия, бессонница;

Нечасто — нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии);

Часто — артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, кашель, носовое кровотечение;

Часто — икота, легочная эмболия;

Редко — интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

Часто — кровоизлияния, «приливы», тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания;

Очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — поражение кожи, алопеция;

Часто — эритематозная сыпь, шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром), сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит, нарушение зрения;

Редко — преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — ототоксичность;

Редко — глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто — аллергия/аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит;

Часто — анафилактические реакции (иногда с летальным исходом), включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок (данные реакции чаще всего возникают во время инфузии оксалиплатина, однако возможно их отсроченное проявление в течение нескольких часов или даже дней с момента введения).

Общие расстройства и нарушения в месте ведения

Очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; астения; боль; реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек, тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора препарата в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия;

Часто — дегидратация, гипокальциемия;

Нечасто — метаболический ацидоз.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто — падения и связанные с этим травмы.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна — септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна — гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна — судороги, цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна — удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом; у пациентов, получающих терапию оксалиплатином в комбинации с фторурацилом и бевацизумабом — острый коронарный синдром включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм, стенокардию.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в т.ч. с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна — ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); язва желудочно-кишечного тракта и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); эзофагит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна — рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна — аллергический васкулит.

Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Взаимодействия

У пациентов, получавших оксалиплатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, изменения концентрации фторурацила в крови не отмечалось.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (из-за повышенного риска развития рабдомиолиза) (см. раздел «Особые указания»).

Препарат Оксалиплатин медак фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Передозировки

Симптомы

Более выраженное проявление побочных эффектов.

Лечение

Антидот к оксалиплатину не известен.

Рекомендуется мониторинг гематологических показателей и симптоматическая терапия.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики