Ворикоз в Краснодаре
Инструкция по применению Ворикоз
Действующее вещество
ВориконазолПоказания
· Инвазивныйаспергиллез;
· Кандидемияу пациентов без нейтропении;
· Тяжелыеинвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
· Кандидозпищевода;
· Тяжелыегрибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
· Другиетяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности кдругим лекарственным средствам;
· Профилактика«прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммуннойсистемы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиентытрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);
· Профилактикаинвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет)группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтическихстволовых клеток.
Противопоказания
· Повышеннаячувствительность к вориконазолу или другим компонентам препарата.
· Противопоказанодновременный прием вориконазола и следующих препаратов: субстраты изоферментаCYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин; сиролимус;рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);рифабутин; ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартныхдозах); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин); зверобойпродырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина)(см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
· Вориконазолпротивопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
При повышеннойчувствительности к другим лекарственным средствам — производным азолов.
Препаратназначают с осторожностью пациентам с тяжелой печеночной или почечнойнедостаточностью.
Вориконазол следуетприменять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями:врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, вособенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличиесимптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинениеинтервала QT.
Также следуетсоблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентовс электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемияи гипокальциемия.
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: вориконазол (микронизированный) - 200 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 99,00 мг, кросповидон - 15,00 мг, маннитол - 250,00 мг, магния стеарат - 6,00 мг, натрия кроскармеллоза- 30,00 мг.
Пленочная оболочка (на водной основе): Опадрай белый II (85F18422) (поливиниловый спирт - 4,8 мг, титана диоксид - 3,0 мг, макрогол 4000 - 2,424 мг, тальк -1,776 мг) - 12 мг.
Описание лекарственной формы
Для дозировки 50мг: круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белогоцвета.
Для дозировки200 мг:продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого илипочти белого цвета.
Фармакокинетика
Общаяхарактеристика
Вориконазол вмикронизированной форме быстрее растворяется и всасывается, поступая в тканиорганизма, что приводит к более выраженному противогрибковому эффекту.
Фармакокинетическиепараметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальнойвариабельностью.
Фармакокинетикавориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. Приповышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличениеплощади под кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение пероральной дозы с200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднемв 2,5 раза.
Воздействиевориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг дляпациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола приприменении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействиесоответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4мг/кг.
При приемевнутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается втечение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (но не внасыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесныеконцентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Всасывание ираспределение
Вориконазолбыстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальнаяконцентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–2 ч послеприема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, примногократном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUCснижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pHжелудочного сока.
Средний объемраспределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, чтоуказывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белкамиплазмы крови составляет 58%.
Вориконазолпроникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется вспинномозговой жидкости.
Метаболизм
По даннымисследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется поддействием изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этомCYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляетвыраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизмвориконазола возможен у 15–20% представителей азиатского происхождения и у 3–5%представителей европеоидной и негроидной рас.
Основнымметаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме кровиметаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладаетминимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффектвориконазола.
Выведение
Вориконазолвыводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененномвиде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
Послемногократного приема вориконазола внутрь в моче обнаруживается примерно 83%дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых96 ч после приема внутрь.
Периодполувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляетпримерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностьюфармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию иливыведение вориконазола.
Фармакокинетикав особых группах
Пол
При многократномприеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин былина 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет).Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровыхпожилых женщин (≥65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола вплазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекциидозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчини женщин сходны.
Возраст
При многократномприеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин(≥65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин(18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых женщин(≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет.
Безопасностьвориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекциядозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.
Дети
Предполагаемаяобщая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослыхпри приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрациявориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем приприеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь удетей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массойтела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.
У большинстваподростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этомупоказателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значенияконцентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массойтела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя удетей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки ввозрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозувориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушениефункции почек
При однократномприеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функциейпочек и пациентов от легкой (клиренс креатинина (КК) 41–60 мл/мин) до тяжелой(КК менее 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно независит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белкамиплазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Нарушениефункции печени
Послеоднократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентовс легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкалеЧайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Нарушениефункции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.
При многократномприеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с циррозомпечени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавшихпрепарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальнойфункцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут. Сведений офармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С пошкале Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата (см. разделы«Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Фармакодинамика
Механизм действия
Вориконазол —противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов.Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола,опосредованного через грибковый цитохром Р450; эта реакция являетсяключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстеролакоррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах,что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено,что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450млекопитающих.
Положительнойсвязи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрациивориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтическихисследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях неизучалась.
Фармакодинамическийи фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявилположительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови иотклонения от нормы биохимических показателей функции печени, а такжезрительными нарушениями.
In vitroвориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен вотношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые кфлуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans)и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillusspp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время,включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые вограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.
Клиническаяэффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола былапродемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A.flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp.,включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei,С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченногочисла штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, С. guilliermondii,Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S. prolificans) и Fusarium spp.
Другие грибковыеинфекции, при которых применялся вориконазол (с частичным или полным ответом),включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioidesimmitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilumrostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T.beigelii.
In vitroпродемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremoniumspp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasmacapsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрацияхвориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.
In vitroвыявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrixspp., однако клиническое значение ее неизвестно.
Побочные действия
Ниже перечисленынежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и,возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательнымиреакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормырезультатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота,диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе, угнетение дыхания.Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клиническизначимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола невыявлено.
Критерии оценкичастоты: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1%и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%, очень редко <0,01%, частотанеизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
Нарушения состороны сердца: часто— наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляцияжелудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия,наджелудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полнаяатриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Нарушения состороны сосудов:часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.
Нарушения состороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто —агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — депрессиякостного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдромдиссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Со сторонынервной системы:очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, головокружение, судороги,нистагм, парестезия, сонливость, головокружение; нечасто — отек головногомозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия,атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко —печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.
Со стороныоргана зрения:очень часто — нарушения зрения (затуманенное зрение, хроматопсия, светобоязнь);часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительногонерва, отек диска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия,блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Нарушения состороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто —вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Нарушения состороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — отеклегких, острый респираторный дистресс-синдром; очень часто — угнетение дыхания.
Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея,боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит,панкреатит, отек языка.
Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность,гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Нарушения состороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто —эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;нечасто — токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек,мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, синдромСтивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, пурпура, папулезная сыпь,макулярная сыпь, экзема; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.
Нарушения состороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль вспине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.
Нарушения состороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность корынадпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.
Нарушенияметаболизма и питания: очень часто — периферические отеки; часто —гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационныхисследованиях)
Инфекции иинвазии:часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит,лимфангит, перитонит.
Общиерасстройства:очень часто — пирексия; часто — гриппоподобное заболевание, озноб, астения,боль в груди, отек лица (периорбитальный отек, отек губ, отек рта).
Нарушения состороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; редкоанафилактоидные реакции.
Нарушения состороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормырезультатов функциональный печеночных тестов, повышение активностиаспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия; часто — желтуха,холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличениепечени, печеночная недостаточность.
Психическиерасстройства: часто— галлюцинации, депрессия, тревога бессонница, ажитация, спутанность сознания.
Новообразованиядоброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частотанеизвестна — плоскоклеточный рак кожи.
Исследования: часто —повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT наэлектрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышениеконцентрации холестерина в крови.
Побочноедействие при применении у детей
Былоустановлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 до 12лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частотаповышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационныхисследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапиивориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Взаимодействия
Ингибиторы илииндукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4)могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазолав плазме крови.
Вориконазолингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которыеметаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
Взаимодействиевориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации приодновременном применении представлены в таблице ниже:
| Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении |
| Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты профермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTC и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» | Противопоказано |
| Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] | Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола | Противопоказано |
| Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] |
|
|
|
|
|
|
| Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки* | Cmax эфавиренза ↑ 38% AUCТ эфавиренза ↑ 44% Cmax вориконазола ↓ 61% AUCТ вориконазола ↓ 77% | Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. |
|
|
|
|
| Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки | В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUСt эфавиренза ↑ 17%
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23% AUCT вориконазола ↓ 7% | Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
| Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. | Противопоказано |
| Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки | Cmax вориконазола ↓ 69% AUCT вориконазола ↓ 78% Cmax рифабутина ↑ 195% AUCT рифабутина ↑ 331% |
|
|
|
| Противопоказано |
| 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104% AUCT вориконазола ↑ 87% |
|
| Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450] | Cmax вориконазола ↓ 93% AUCT вориконазола ↓ 96% | Противопоказано |
| Ритонавир (ингибитор протеазы) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] | Cmax AUCT ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66% AUCT вориконазола ↓ 82% | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. |
| Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) |
|
|
|
|
|
|
| Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Cmax ритонавира ↓ 25% AUCT ритонавира ↓ 13% Cmax вориконазола ↓ 24% AUCT вориконазола ↓ 39%
| Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
| Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] | Согласно данным независимого исследования: AUC0–∞ вориконазола ↓ 59% | Противопоказано |
| 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) |
|
|
| Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. | Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
| Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] | Cmax вориконазола ↑ 57% AUCT вориконазола ↑ 79% Изменения Cmax и AUCt флуконазола не установлены | Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
| Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] | Cmax вориконазола ↓ 49% AUCT вориконазола ↓ 69% | Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. |
| 300 мг один раз в сутки |
| |
|
|
|
|
| 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* | Cmax фенитоина ↑ 67% AUCT фенитоина ↑ 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Cmax вориконазола ↑ 34%) AUCT вориконазола ↑ 39% | Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
| Антикоагулянты | Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. | Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. |
| Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] | ||
|
|
| |
| Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] | Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. | |
| Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] | In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
| Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] |
|
|
| Сиролимус (2 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0–∞ сиролимуса в ↑ 11 раз | Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. |
|
|
|
|
| Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) | Cmax циклоспорина ↑ 13% AUCT циклоспорина ↑ 70% | При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. |
|
|
|
|
| Такролимус (0,1 мг/кг однократно) | Cmax такролимуса ↑ 117% AUCt такролимуса ↑ 221% | При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
| Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] | Согласно данным независимого исследования: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC0–∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз | Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. |
| Оксикодон (10 мг однократно) | ||
|
| & |
Передозировки
Лечение: антидотвориконазола не известен, при необходимости проводят симптоматическую терапию,возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе склиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.
Характеристики
Сертификаты Ворикоз
Фото Ворикоз
